顾及东面。徐州地方的守兵，听说还不怎么，前去攻占能够取胜。然而那地方只有陆路相通，是骁勇的骑兵长足驰骋之地，您今天得到徐州，那么曹后十天就会来争夺，虽然用七、八万兵力守着它，还是免不了常常担心受吓。不如攻取关羽的地盘，占据整个长江域，形势就更为壮观。”孙权觉得这些话分析得特别有理。及至吕蒙接手鲁肃，初到陆，表面上倍加与关羽修好结盟，恩赠更为厚重。

后来关羽征讨樊城，留下分兵力驻守公安、南郡。吕蒙上疏指：“关羽征讨樊城而多留防守的队，必定是担心我谋取他的后方。我时常患病，请分派一分兵力回建业，以我治病为名。关羽听到这一消息后，必定撤走留守后方的队，尽数开往襄。那时我们大队从路昼夜逆而上，袭击蜀军空虚所在，则南郡可得，而关羽也就可以擒获了。”于是假装病重，孙权就公开发布文书召吕蒙回建业，暗中与他密商计策。关羽果然信以为真，逐渐撤走南郡的留守队开赴樊城。魏国派遣于禁救援樊城，关羽将于禁等全抓俘，夺得人数万，借缺粮，擅自取走吴国运往吴、蜀界湘关的大米。孙权听说，即开始行动，先遣吕蒙在前军。吕蒙军至寻，将兵全埋伏在大船之中，让人穿着一般衣服作百姓的模样摇橹，船中坐着的人都打扮成商人的模样，昼夜兼程，来到关羽设在江边的哨所，将哨兵们全俘虏，所以关羽本没有听到东吴军的消息。吴军抵达南郡，士仁、糜芳都投降吕蒙。吕蒙据城中，尽得关羽和其他将士的家眷，对他们行安抚劝，约定吴军不得扰百姓，不能索要任何东西。吕蒙帐下有一个兵士，是汝南人，拿了百姓家一个斗笠，用来遮盖铠甲，铠甲虽是公家品，但吕蒙仍然认为他违犯军令，不能以同乡的关系而废除法令，于是着泪杀了这个兵。于是全军震惊，到路不拾遗。吕蒙日日派亲近的将士去问抚恤老年人，询问他们缺少什么，有病者给他派医送药，饥寒者给他送粮送衣。关羽府中所藏的财货，都封存起来等待孙权前来置。关羽在返回江陵的路上，多次派人打听吕蒙互通消息，吕蒙都厚待关羽派来的人，让他们周游城中，到各家致意问候，或者让家人亲自给军中的将士写信说明情况。关羽的使者回到关羽军中后，将士们私下里互相探询，都知家中安然无恙，所受的待遇比过去更好，故此关羽全军将士失去了斗志。正逢孙权大军接着来到江陵，关羽自知势孤力穷，于是逃往麦城，西行到漳乡，兵士们都离开关羽投降孙权。孙权派朱然、潘璋卡住关羽必经的路，将他们父二人全都抓住。于是吕蒙平定了荆州。孙权任命吕蒙为南郡太守，封国孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。

吕蒙决不接受黄金和钱，孙权不答应。封爵令尚未颁发，适逢吕蒙发病，当时孙权在公安，把吕蒙接来安置在自己的内殿，用了千万药方给他治病，并悬赏国中有能治好吕蒙的疾病者，赐予千金。有时医者用针扎刺吕蒙，孙权为吕蒙的疼痛而痛苦难过，想常去探望他的病情如何，又怕他为自己而过于劳累，常在上凿观望吕蒙，见吕蒙能稍稍吃东西就兴，对边的人有说有笑，否则叹息不止，夜不能寐。吕蒙病情有所好转，他就下令大赦，群臣全都上前庆贺。后来吕蒙病情加重，孙权亲自到病榻前探望，命令士在星辰下为吕蒙祈求延寿。吕蒙四十二岁时死在孙权内殿。当时孙权悲痛异常，为此减少各娱乐活动、减少了量。吕蒙未死之前，把孙权赏赐给自己的金银珠宝等赐全付府库收存，嘱咐主人员在他死后全数上，丧事务必简约。孙权听说这些，益发悲痛动。吕蒙年少时不学习经典书籍，每次陈述大事，常常述让别人记录后作为奏书，他曾因自己亲兵的事受到江夏太守蔡遗所弹劾，但无怨恨之意。及至豫章太守顾邵去世，孙权问吕蒙用谁接替为好，吕蒙因而举荐蔡遗担当这个职务是个好官吏，孙权笑着说：“你想当祁奚呵？”于是任用蔡遗。甘宁暴好杀，既常常令吕蒙不满意，又不时违背孙权的命令，孙权很恼火，吕蒙多次替甘宁求情说：“天下尚未平定，猛将像甘宁那样很难得，应当对他宽容忍耐些。”孙权于是厚待甘宁，后来尽得其用。吕蒙儿吕霸承袭吕蒙的爵位，受到赏赐守护坟墓的人三百家，及加赏的免税田亩五十顷。吕霸死后，他的哥哥吕琮承袭侯爵。吕琮死后，他弟弟吕睦续承其爵。

孙权与陆逊评论周瑜、鲁肃和吕蒙时说：“公瑾雄威刚烈，胆略过人，于是打败曹，开拓荆州，确实难得接替他的人，现在有你接替了。公瑾过去要敬到江东来，将他推荐给我，我和他饮酒谈，他就提了统一天下建立帝王基业的谋略，这是第一件令人快之事。后来曹因为得到刘琮兵力的力量，扬言要率领数十万兵众陆共东吴。我将所有将领召请来，询问如何置，没人率先提适当的计策，至于布、文表，都说应该派人送降书迎接曹，敬当即反驳说不可，劝我迅将公瑾召回，委以重任授以军队，前往迎击曹，这是第二件令人快意之事。况且他的谋划，远远超过张仪、苏秦之计谋。后来他虽然劝我借地刘备，是其一大不是，但不足以损折他的两大长。周公对人不求全责备，故孤人忘其短而敬其长，常将他比作邓禹。又明年少之时，我只以为他不畏劳苦，行事果敢有胆量而已。及至他长成以后，学问增思想开通，奇谋异略，可说仅次于公瑾，但言谈议论才气英发不及公瑾。在图谋打败关羽方面，胜过敬。敬在给我的回信中说：‘帝王的兴起，都有要驱除的敌手，关羽不足以让人担忧。’这是敬实际上不能办到，表面上说说大话而已，我也宽恕了他，不随意责备。但是他统领军队，没有失损任何营寨，能令行禁止，下辖区内没有荒于职守的官吏，路无拾遗，他的治理措施也颇为完善。”