羽，然后归去。先主逃往青州。青州刺史袁谭，曾被先主举荐为秀才，故率领兵迎接先主的到来。先主随袁谭至平原县，袁谭遣信使飞报其父袁绍。袁绍派将沿途接送，自己则邺城二百里与先主相会。先主在袁绍驻留一个多月后，所被打散的士卒渐渐前来归集。曹与袁绍在官渡列阵相持，汝南郡黄巾军首领刘辟等人反叛曹，接应袁绍。袁绍派遣先主率军与刘辟等人攻许县。关羽逃归先主。曹派曹仁率军击先主，先主归还了袁绍的兵，心中计划离开袁绍，于是便劝说袁绍与南面的荆州牧刘表结盟，袁绍派先主率领本兵再往汝南，与黄巾军龚都等人会合，人众达数千人。曹派蔡前来攻打，先主斩杀蔡。曹打败袁绍后，率军南向击先主。先主派糜竺、孙乾到刘表报信联络，刘表亲自城迎接，对先主待以上宾之礼，给他补充兵员，遣派他驻军新野。荆州豪杰之士归附先主者日益增多，刘表怀疑先主之用意，对他暗加防备。刘表派先主军博望县以抗击夏侯惇、于禁等。相持一段时间后，先主设下伏兵，在一天早晨自家烧毁营寨并假装逃跑，夏侯惇等率军追击，被伏兵打败。

建安十二年(207)，曹北征乌，先主劝说刘表乘机袭击许县，刘表不听。曹南征刘表，正逢刘表病卒，刘表之刘琮代为执政，派遣使节向曹求降。先主驻军樊城，未料曹军队突然攻袭，待曹军攻到宛城时才得知这一消息，于是率领军撤樊城。路过襄时，诸葛亮劝他攻刘琮以夺得荆州。先主说：“我不忍心啊！”于是停招呼刘琮，刘琮惧怕不敢起。刘琮的下属及荆州人士有很多归附先主。到当县时，追随他的人就达十多万，粮草资装了几千车，每天只能行十几里，于是他派关羽另率几百艘船从路行，约定在江陵会合。有人劝先主：“应当全速前去保江陵，现在虽说人众甚多，但能作战者很少，如果曹的大军追上，我们怎么抵抗呢？”先主说：“成就大业以取得天下人心为本，现在人们主动归随我们，我怎可忍心抛下他们而去！”曹考虑到江陵囤集大批军用资，惟恐先主抢先占据，便放弃粮草辎重，轻装急行赶到襄。听说先主已经过去，曹亲率五千锐骑兵急速追击，一昼夜行三百余里，至当县长坂时即追上先主。先主丢下妻儿女，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人乘前奔，曹夺取了他的大批人辎重。

先主抄近路奔赴汉津，恰好与关羽的船队相逢，故得以渡过沔，半又相遇到刘表长江夏太守刘琦所率的万余人，于是大家一奔赴夏。先主派遣诸葛亮去和孙权联络结盟，孙权派周瑜、程普等军数万人，与先主会合，在赤与曹大战一场，大败曹军，烧毁曹军战船。先主与东吴军队陆并，一直追击到南郡，彼时正行瘟疫，曹军死亡甚众，曹只好撤军返还。先主上表荐封刘琦任荆州刺史，又率军征讨南方四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂太守赵范、零陵太守刘度全都投降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来拜归。刘琦病死，其下属推举先主为荆州牧，治所设在公安县。

孙权对先主渐渐到畏惧，将妹妹嫁给先主以巩固双方关系，先主前往京拜见孙权，两人相颇为礼敬和好。孙权派人告知先主意联兵攻取蜀地，其下属有人建议不妨先答应孙权，因为东吴毕竟难以跨越荆州来占据蜀郡，这样蜀郡自然为先主所有了。荆州主簿殷观献计：“如果替东吴打阵，前往未必能攻克蜀郡，败退必然被东吴乘机吞掉，大事即此去矣。当前只可以赞同伐蜀，并告知我方刚刚占取南方四郡，不便于再动众兴师，东吴必定不敢贸然经过我地独自前往攻取蜀地。这有有退之计，能使我们坐取吴、蜀两方的好。”先主采纳殷观的意见，孙权果然放弃了取蜀地的计划。先主提殷观为别驾从事。

建安十六年(211)，益州牧刘璋打听到曹将派遣钟繇等率军前来汉中讨伐张鲁，心中十分恐惧。别驾从事蜀郡人张松劝说刘璋：“曹兵力大天下无敌，如果他夺得张鲁的地盘再利用其资粮草攻取蜀地，将无人能够抵御他了！”刘璋说：“我正为此事担忧，但苦于无计可施。”张松说：“刘豫州与您同宗，又与曹是仇敌，他善于用兵，如果请他攻伐张鲁，张鲁必败，张鲁一败，则益州实力增，到时即使曹亲自前来，也不能奈我何。”刘璋称是，于是派法正领兵四千迎请先主，前后贿送上亿的礼。法正由是借机向先主陈述夺取益州的方略。先主留下诸葛亮、关羽等镇守荆州，自己亲率步兵数万人前来益州。到涪县时，刘璋亲自城迎接，两人相见十分兴。张松使法正禀告先主，又有谋士庞统言，声称可在相会袭杀刘璋。先主说：“这是大事，不可之过急。”刘璋推举先主代理大司，兼任司隶校尉；先主也推举刘璋代理镇西大将军，兼任益州牧。刘璋为先主补增兵员，让他攻打张鲁，并使他督领白关的兵。先主聚结各路兵计三万多人，车甲兵械粮草资甚为丰盛。同年，刘璋回到成都。先主北上葭萌，但没有上攻伐张鲁，而是广施恩德，笼络人心。次年，曹征讨孙权，孙权请先主前往救援。先主派人告知刘璋：“曹征吴，东吴十分危急。孙氏与我本为齿关系，而且乐正与关羽在青泥相持，现在如不前往救援关羽，乐定获全胜，而转侵犯益州，其忧患可比张鲁大多了。