居，用力拥抱提拿，皇帝稍有冒犯，上报告慈圣皇太后。慈圣皇太后教皇帝很严格，每次责备他，就说“：假使张先生知了，会怎么样？”因此皇帝很害怕居正。等到皇帝逐渐长大，心中就开始厌烦。乾清小宦官孙海、客用等人引导皇帝游玩戏耍，都被皇帝。慈圣皇太后派冯保把孙海、客用抓起来，杖责后驱逐了他们。居正又逐条列举这些小内侍的罪恶，请求贬逐他们，指令司礼和内侍们自己陈述，皇帝裁定他们的去留。张居正还趁机劝告皇帝戒除游玩和宴乐重视起居，神专注以便增添圣上的后代，节制赏赐以便减少浪费，拒绝珍玩以便养成好习尚，亲理国事以了解政治事务，勤奋学习以便资助治理朝政。皇帝受太后的迫，没办法，都答复可以，但是内心很恨冯保和张居正。

皇帝刚开始主持朝政，居正曾编纂古代治的事例一百多条，绘有图画，用通俗的话行解释，让皇帝容易理解。现在，又嘱咐儒臣记录太祖列圣的《宝训》、《实录》，分类编成书，共有四十条例：创业艰难，励图治，勤奋学习，崇敬上天，效法先祖，保护百姓，谨慎祭祀，崇尚孝敬，开创好风尚，注意起居，戒除游，端正皇后和妃的住，教育太，和睦宗族、藩国，亲近贤臣，远离邪的人，接受劝告，治理财产，遵守法律，告诫禁忌，办实事，端正纲纪，审察官吏，固定职位，加重地方太守县令的职权，驾驭亲幸的人，正确对待外戚，重视农业，提倡教化，明确赏罚，讲求诏书和命令的信用，慎重理名分，裁减贡和献祭，慎重地赏赐，敦促节俭，刑罚和狱审要慎重，表彰功德，摒弃异端，整顿武备，防御北方少数民族。其中的话语很警诫人，张居正请求在皇帝读经的空暇为他讲解。并奏请设置皇帝起居注，记录皇帝的言行和朝廷内外的事情，每天派四名翰林官负责，及时著文诗，准备皇帝顾问。皇帝都用最级别的诏令颁行。

张居正自从违反守丧礼制后，更加偏激放纵。大多数因为自己的憎，对官员行罢免或晋升。他左右办事的人大都通晓贿赂活动。冯保的门客徐爵被提为锦衣卫指挥同知，负责南镇抚司事。张居正的三个儿都在科举考试中列为上等。仆隶的游七钱买官，有功劳的皇族亲戚和文武大臣很多人同他往，缔结姻亲。游七衣冠整齐地拜见张居正，被列士大夫中。世人因此更加厌恶张居正。

没多久，张居正患病。皇帝频繁地颁发圣旨询问他的病情，拿很多银两和丝帛给他医药费。经过四个月没好转，朝廷众臣一齐斋戒替他祈祷。南都、秦、晋、楚、豫的大官吏，没有不建造祭坛的。皇帝指令张四维等人理内阁中细微的事务，大事情立即赶到张居正家中请他定夺。居正起初自己理，后来很疲惫不能全审阅，却不让张四维等人掺和。等到病情加重，请求辞官回乡。皇帝又颁布最级别的诏书安、挽留他，称他为“太师张太岳先生”张居正考虑到自己不能康复，推荐以前礼尚书潘晟和尚书梁梦龙，侍郎余有丁、许国、陈经。不久，又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜，侍郎王篆等人可以担当大任。皇帝将张居正的推荐书贴在内屏风。潘晟、冯保接受别人的请托，迫要张居正推荐。当时居正已经很昏聩，不能自主。等到他死去，皇帝因他而中止朝见，下诏以九坛行祭祀，把他看成国公兼师傅。居正先因六年考绩满，特别加封中极殿大学士；满九年考绩，赏赐他坐蟒官服，加封左国，荫庇一个儿为尚宝丞；因为皇帝婚娶大礼，增加他一百石年俸，录用锦衣千的儿为指挥佥事；满十二年考绩，加封为少傅；因为辽东的大捷，晋升为太师，增加二百石年俸，儿由指挥佥事提为同知。现在，追赠上国，谥号文忠，皇帝命令四品京官，锦衣堂的长官，司礼太监护送他的灵柩返乡安葬。从此张四维开始主持朝政，与居正推荐的王篆、曾省吾等人关系恶化。

开始，皇帝幸的宦官张诚遭冯保厌恶被贬京都。皇帝派他秘密地调查冯保和张居正。现在，张诚重返皇，详尽地告发他们两人相互勾结骄横恣肆的情况，并称他们的宝藏超过天府。皇帝为此动心。皇帝的左右侍从也都揭发冯保的过失与罪孽，张四维的门徒御史李植极力诉讼徐爵与冯保通行诈的多条罪状。皇帝在皇拘捕了冯保，把徐爵逮捕投诏狱。贬斥冯保到南京的御居中供事，登记他家的全金银珠宝，数额达万计。皇帝怀疑张居正也蓄藏很多，心中更加不兴。言官弹劾王篆、曾省吾的同时也弹劾居正，王篆、曾省吾都被治罪。刚受提的人更加积极地攻击张居正。皇帝下诏剥夺了他的上国、太师封号，又剥夺了谥号。所有由张居正推荐的人，都被贬职削官。皇帝召回吴中行、赵用贤等人，担当不同的官职。刘台也被追封官职，偿还财产。御史羊可立又继续追究居正的罪行指责居正造辽庶人宪火节的狱案。庶人的妃趁机奏疏辩白冤屈，而且称：“庶人以万计的钱财，都被居正吞。”皇帝命令司礼张诚和侍郎丘木舜偕同锦衣指挥、给事中到居正家登记。张诚等人将到，荆州守令事先登记人，锁闭居正的家门，女们大都逃空屋中躲避。等到门开，饿死的有十多人。张诚等将居正几个儿兄弟的家藏全搜，获得万两黄金，十多万两白银。居正的长礼主事张敬修忍受不了刑罚，自己屈招寄存二十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里。不久自缢亡。事情传，申时行等人同六卿大臣联合奏疏，请求皇帝稍稍宽缓居正家人；刑尚书潘季驯的奏疏最激动直切。皇帝下诏保留一所空宅、十顷田，赡养居正的母亲。但是御史丁此吕又追究科举考场的事情，称启愚用舜、禹命题，是为皇帝让位张居正制造理论据。尚书杨巍等人与他辩驳。丁此吕被调京都。启愚被削免官籍。后来的议论者又不断攻击居正。皇帝下诏全削免居正的官衔品级，剥夺从前赏赐的玺书、四代封赠的荣誉称号，把居正的罪状向天下公告，称应当剖棺戮尸姑且宽免。他的弟弟都指挥张居易，儿编修张嗣修，都被发戍守瘴气缭绕的边关。

迄万历朝末，没有敢为居正辩白的。熹宗时期，朝臣们渐渐追忆他。邹元标任都御史，也称赞居正，皇帝下诏恢复居正的原官职，允许祭祀他。崇祯三年(1630)礼侍郎罗喻义等人为居正诉讼冤屈。皇帝命令里商议，恢复两代的荫庇和帝王的封赠称号。十三年，敬修的孙同敞又奏请皇帝恢复世袭武职，并恢复敬修的官职。皇帝授予同敞中书舍人的职位，下旨让里议论敬修的事情。尚书李日宣等人说“：先前的首辅张居正，接受遗诏辅治朝政，替皇帝的先祖供事十年。任劳任怨，完善了法度和风纪，辅佐皇帝在万历初年治有所成。当时朝廷内外治理安平，国内产丰盛，纲纪法度没有不严明的。他对国家的功勋，天长日久已成定论，人们更加怀念他。”皇帝同意了他们的奏议，恢复了敬修的官籍。