常少卿，兼任侍讲。参加了《孝宗实录》的编写，同时充任皇上的日讲官。正德二年(1507)开始担任礼右侍郎，不久转任左侍郎，五年升任尚书。武宗当时沉浸在游佚、享乐中间，早朝、日讲都耽搁了。费宏上书请求皇上勤于政事，努力学习，听取忠言，武宗回答说知了。鲁王府邹平王的儿当赮本当继承父亲的爵位，却被他的弟弟当凉夺走，事已过去几年了，费宏还是据当赮的奏书，依法加以改正。当凉恼了，诬告费宏接受了贿赂，费宏却没被吓倒。第二年十二月份，武宗让费宏兼任文渊阁大学士，参与国家机密大事。不久加官太太保、武英殿大学士，升任尚书。

武宗用的宦官钱宁暗里和宸濠勾结。他想和费宏结，就赠送彩币及别的珍玩给费宏，费宏拒不接受，钱宁又羞又气。宸濠打算恢复护卫军和屯田，用车装了数万两白银对朝廷中的权贵广为贿赂，由钱宁和兵尚书陆完在京城主送人。费宏的堂弟、编修费肕的妻与宸濠的妻是姊妹，费肕知这事就告诉了费宏。费宏朝时，陆完迎着问：“宁王请恢复他的护卫军，可以吗？”费宏问“：不知当时因为什么取消他的护卫兵？”陆完说“：现在恐怕不能不准许他吧。”费宏严厉地拒绝了。等到中官把奏本送到内阁里来，费宏极力说不应当准许他，但是诏书最后还是准了宸濠的请求。于是宸濠与钱宁一样都痛恨费宏。钱宁几次暗中找茬都没有抓到什么把柄，后来因为御史余珊曾经弹劾费肕，认为他不应该留在翰林院，所以钱宁就把费肕留在翰林院作为费宏的罪，从中传下圣旨，责令费宏说明情况。费宏请求退休，朝廷下令要费肕一起退休。钱宁派人骑悄悄跟在费宏后边，到临清时烧掉了他坐的船，连行李都全烧没了。费宏回到家，关上房门不与宾客往来。宸濠又谋求结他，费宏谢绝了，宸濠更加恼怒。正好费宏的族人与本乡的一个坏人李镇等打官司，宸濠暗中纵使李镇害费宏。李镇等于是就占据有利地势造起反来，率领手下攻打费氏。寻找费宏没找到，抓住那些同他打官司的费家人，就把他们肢解了，又挖了费家祖先的坟墓，毁了他的家。后来远近抢掠，人数发展达到三千。费宏派人到朝廷告状，朝廷下令巡抚孙燧调查情况以后，才派兵加以消灭。

宸濠败亡后，谏官们争着上书请求召用费宏。世宗即位以后，派遣行人到家中去召费宏来，加官少保，内阁中辅佐朝政。费宏办事稳重，识大，熟悉国家的旧事。他与杨廷和、蒋冕、纪同心协力，辅佐世宗，曾几次劝世宗革除武宗时的弊政。对于“大礼”的争论，群臣竭力与世宗对抗，世宗受不了，费宏揣到了世宗的心思，只是在大家的上书里签过名，没有行过单独的谏劝，因此世宗心里喜他这样的人。等到廷和等离位后，费宏就成为首辅大臣。世宗加封他为少师兼太太师、吏尚书、谨殿大学士，对他的委任很是周到。讨论征收正德年间拖欠的田赋，费宏和石王缶、贾咏上书请断自正德十年(1515)以后。世宗听从了。不久，世宗因为各地现的灾异，指示群臣修反省。费宏等于是上书说：“陛下用度不加节制，工役没完没了。京畿内的田地有一半变成了皇庄，内库的收要求超过以前的一倍。太仓里边没有三年所需的积蓄，可是廷闲杂人员一天天增多。京营的兵额不足十万，还不停地调派去工役。正直的大臣被问罪，得不到原谅，谏官本份的工作，您竟然大加诘问。律该杀的人几经审判至今不加正法，罪行已经无法狡辩的恶人却忽然传下圣旨把他赦免了。您想求得天地和合却召来鬼神埋怨，原因并不是一个方面的。”世宗称赞了他，自行引咎，但终究没能采用他的意见。后来大同发生兵变，张璁请加以讨伐。费宏说：“讨伐能得胜时，玉石俱焚；如果不能取胜，叛兵就会据城自守，那时将大大损害朝廷的声威。不如静观事态的改变，慢慢地规划此事。”事情不久果然平息了。

费宏为人和蔼、平易，喜帮助、引后生。他对于“大礼”一事虽然没能大力谏阻，也不曾附会别人。这时席书、张璁、桂萼掌了权。席书的弟弟、检讨席原本是由别的曹改任的，等《武宗实录》编成后，费宏主张把他调佥事，席书因此恨起费宏来。张璁、桂萼是由郎署翰林，然后突然间升到詹事，所以满朝大臣厌恶他们的为人。费宏过去也常示意世宗对他们要有所抑制，张璁、桂萼对他也很怨恨。世宗曾经驾临平台访古，特别赠送他一首自己写的七言诗，让他编辑一本唱和诗集，把他的官衔题写为“内阁掌参机务辅导首臣”他得到的尊敬、礼遇是以前没有过的。张璁、桂萼一心要破坏皇上对费宏的信，桂萼说“：诗文是雕虫小技，不值得陛下为之劳心费神，况且这样会使费宏凭借陛下的欺压别的大臣呢。”世宗置若罔闻，未予理睬。桂萼于是与张璁一起在世宗面前谤毁费宏，说费宏接收了郎中陈九川所偷的天方贡玉，接受了尚书邓璋的贿赂为他策划起用，并且说到他闲居乡间的一些事。费宏上书请求退休，大概地说：“桂萼、张璁怀着私心怨恨我多次了。不让他们担任经筵讲官就埋怨；不让他们参加编写《献皇帝实录》就埋怨；不让他们担任两京乡试考官就埋怨；没当成教习也埋怨。桂萼、张璁疑心内阁的事都是我在纵着，岂不知我也向下参考大家的舆论，向上禀承陛下裁决而决定事情，并不是可以一个人就专断的。桂萼、张璁一天天拳捋袖，企图争到我这个位置。我怎么能够和这小人相互倾轧？请让我告老还乡吧。”世宗不同意。等张璁任职兵时，费宏想任用新宁伯谭纶掌奋武营，张璁就弹劾说费宏胁迫兵。不多久，又借费宏的儿懋良因罪狱一事，更加起劲地攻击他，又抄录前前