张彩在内、外得到。廷和与东两人只能从中委曲求全，稍微有些补救而已。安化王蜫钅番起来叛，以诛杀刘瑾为旗号。廷和等起草了赦免他们反罪的诏书，并请提边防大将仇钺，以便于瓦解党。仇钺果然活捉了蜫钅番。正好张永揭发了刘瑾的罪行，刘瑾被除掉，廷和等人于是论功晋升，了少傅兼太太傅、谨殿大学士，武宗恩准他推荐一个儿中书舍人。

民刘六、刘七、齐彦名起来造反，杨一清推举中锡前往讨伐。廷和说：“中锡是个文人，不能胜任。”当时已经发，无法制止，后来果然没能平定这些盗贼。廷和请把中锡逮捕下狱，由陆完接任，杀掉过去接受贿赂故意纵敌的参将桑玉。后来又采纳学士陈霁的建议，征调各路边防队讨伐河南的盗贼赵遂等人，又推荐彭泽总制。平贼之后论功，拟录用廷和一个儿为锦衣卫千。廷和推辞，就特别加封他为少师、太太师、华盖殿大学士。东退休后，廷和就了首辅大臣。

张永除掉刘瑾后骄傲起来，他捉了一名臂上刺龙的男作为大功，援用以前太监刘永诚的例，企图为自己封侯。廷和说“永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及永诚，也不是永诚自己受的封赏”，张永这才罢休。彭泽将要西讨鄢本恕时向廷和问计，廷和说：“凭你的才，平定盗贼不是难事，应该防备的是太早班师。”彭泽后来打败并杀掉了本恕等人，立即班师，而残余的盗贼又纷纷起来，无法压制。彭泽已经动又留了下来，这才叹：“杨先生的先见之明，我比不上呀。”

乾清发生灾害，廷和请武宗避居侧殿，下诏自我批评，并求大臣上书直言。借此机会他和同僚们一起上书，劝武宗早朝，用膳以后，要亲自到祖庙举行祭祀，并加对两太后的孝敬，勤于每天的经筵讲习。又当面建议广开言路，了解下情，收还边疆的过多兵力，革除侵害百姓的市，关闭皇家商场，放内的僧人，减少修建的工程，裁削织造的项目，共十多条，都很切中要害。但是武宗不觉悟。不久廷和因为父亲去世请奔丧回家，武宗不答应。多次申请才得到批准，武宗并派宦官护送他回乡。不久又召他来，他多次上书推辞，才得以辞掉。阁臣能为父母守完丧的，是从廷和开始的。

丧服刚刚脱下，廷和就应诏朝。武宗当时正在宣府打猎，派使者回来赐给廷和羊、酒、银币。廷和上书谢，并请武宗回京，武宗未予答复。廷和又与大学士蒋冕骑到居庸关，想亲自走到外请求。武宗已命令谷大用把守关门，他们只好回来。武宗命令在他回京时大臣们要自旗帐迎，廷和说：“这是乡村百姓用来迎接亲旧的东西。天尊贵无比，我不敢同意这样随便。”武宗又派使臣来告知自己的意思，廷和决不听，这才算罢了。

当廷和执政的时候，武宗长期不理朝政，放心大胆地在大同、宣府、延绥间游玩，朝廷大事多有缺失。廷和未尝不劝，但武宗一概听不去。廷和也无法持己意，不停地上奏，因此心情忧郁，很不满意，几次称病请求退休，武宗也不允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义钱宁、江彬等人，很是放肆、专横。廷和虽然没被他们压服，但也不能对他们有所制裁，他自己只因此能稍稍自安于其位罢了。

御史萧淮揭发宁王宸濠的造反谋，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间。廷和请仿效宣宗当年告诫赵王的故事，派遣亲近大臣带着皇上的指示前去教导宁王，并收回他护卫的庄田。于是派了宦官赖义、驸都尉崔元等前去，人还没到宸濠就已经反了。武宗想率兵亲征，廷和等竭力劝阻。武宗竟然自称总督军务、威武大将军、总兵官、后军都督府、太师、镇国公朱寿，统率京军和各路边防队南下讨伐。由安边伯许泰为威武副将军，左都督刘晖为平贼将军前驱，各镇守、巡抚、巡都听从制。命令廷和与大学士纪驻京防护。后来因为乾清、坤宁两工程完毕，武宗开恩封赏，拟登用廷和一个儿为锦衣卫副千，廷和辞掉了。当时廷和本应起草大将军南下征伐的命令，他不肯起草，武宗心里很恼火。等到他推荐南京吏尚书刘办理东阁中皇帝命令起草一事时，武宗就以廷和偏护本乡人为理由，严厉批评了他。廷和上书谢罪，并请罢免自己，武宗没答应。少师梁储等请连自己一齐罢免，也没得到批准。廷和正称病不朝，武宗就传下圣旨，带兵南下了。当时是十四年(1519)八月。

武宗南下以后，两次改定元旦。廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后请求武宗回京的上书总共有几十篇，武宗都不理睬，回来后又在通州停下来。廷和等列举故事，请武宗还京，在内大殿上接受大臣献上的俘虏，然后把宸濠等正法，而武宗已经生了病，急令廷和等到通州接受教导，就在行里把宸濠等杀掉，然后武宗才回到京城。