挟奉徐寿辉居于此地，而陈友谅则自称汉王，设置王府官属。然后挟持徐寿辉东下，攻太平。但太平城不可，于是陈友谅军便利用大型船只靠近西南城墙，士兵们顺着船尾爬过矮墙城内，攻克太平城。此后，陈友谅便愈加骄狂。陈友谅驻采石矶后，他派遣将假装到徐寿辉面前陈述事情，趁机安排壮士用铁击碎徐寿辉的脑袋。徐寿辉一死，陈友谅便以采石五通庙为行殿，即皇帝位，国号汉，改元大义，太师邹普胜以下都是以前的旧官。陈友谅即位之日正巧遇上大风大雨，群臣们排列在沙岸上向他贺，没能礼仪行事。

陈友谅情而多疑，喜以权术控制下。他已自称皇帝，而且尽占江西、湖广之地，便自恃兵力大，想向东攻取应天。朱元璋担心陈友谅与张士诚联合，于是设计命陈友谅的老朋友康茂才写信引诱他，让他迅速赶来。陈友谅果然率师东下，到达江东桥，呼叫康茂才，无人答应，才知自己被骗了。双方战于龙湾，陈友谅大败，因为落，船被搁浅，死者无数，丧失战舰数百艘，陈友谅只得坐小船逃走。张德胜乘胜追击，在慈湖将其打败，焚烧其船。冯国胜率五路大军乘胜追击，陈友谅派皂旗军迎战，又被大败。于是陈友谅放弃太平，逃至江州。朱元璋军乘胜攻取安庆，陈友谅的将于光、欧普祥都缴械投降。第二年，陈友谅派兵再次攻陷安庆。朱元璋亲自率军讨伐，恢复安庆，长驱直抵达江州。陈友谅战败，连夜携妻带逃往武昌。他的将吴宏以饶州投降，王溥以建昌投降，胡廷瑞以龙兴投降。

陈友谅见其疆土日益减少，十分愤怒，于是制造了数百艘楼船。这些船均数丈，用丹漆粉饰，每艘船都有三层，设有走棚，船上船下人语之声互不相闻，橹箱都用铁裹住，然后船载家属百官，尽发锐攻南昌，飞梯冲车，百路并。朱元璋的堂侄朱文正及郑愈守南昌三个月，朱元璋亲自率军前去援救，陈友谅听说朱元璋将到，便撤除对南昌的包围，向东鄱湖，与朱元璋在康郎山相遇。陈友谅集合舰，以连锁为阵。朱元璋军不能仰攻，连战三日，损兵折将，渐不支。但是不久，刮起了东北风，朱元璋便下令放火焚烧陈友谅的船只，其弟陈友仁等都被烧死。陈友仁号称五王，瞎一，却智勇双全，他死后，陈友谅为之丧气。在这场战斗中，朱元璋船虽小，却轻便易行；陈友谅虽是舰，却不能退自如，故而战败。

朱元璋的坐船是白桅杆，陈友谅便与其将士约定第二天集中兵力猛攻白桅船。朱元璋知后，下令将所有船的桅杆都漆成白。第二天再战，从早晨到中午，陈友谅军大败。陈友谅想退保革奚山，但朱元璋已预先扼住湖，拦截其退路。在持数日之后，陈友谅与众将商量摆脱困境的对策。右金吾将军说“：既然湖困难，我们就应当焚船登陆，直奔湖的南岸以图再举。”左金吾将军说“：这是向敌人示弱，他们利用步骑追赶我军。

退之间我们将失去自己的地盘，大势也将去也。”陈友谅不能作决定，既而说“：右金吾将军所言有理。”左金吾将军因其意见未被采纳，便率所投降了朱元璋；右金吾将军知悉后，也率投降。陈友谅境更加困难。朱元璋给陈友谅写了两封信，信的内容大致如下：“我想与你约定，你我各安一方，以待天命。你却盘算失误，企图加害于我。我军只以少量兵力，便攻取了你龙兴十一郡，你还不悔过，重新挑起战端。首先被困在洪都，再败于康郎，骨将士被葬于火海。你即便侥幸生还，但也应当取消帝号，坐待真正的主，不然将会丧家灭姓，到那时就悔之晚矣。”陈友谅收到信后怒不可遏，不予回信。时间一久，陈友谅军中粮渐绝，只得突围冲湖。朱元璋的将领们从上游加以拦截，双方大战于泾江，汉军且战且走，但日落之时仍未能摆脱。陈友谅当时从船中伸来，指挥作战，却被飞箭中，贯穿颅，陈友谅当即死去。顿时，陈友谅军土崩瓦解，太陈善儿被擒，太尉张定边趁夜挟持陈友谅的次陈理，载上陈友谅的尸逃回武昌。陈友谅生前生活奢侈，曾经制造了一张镂金床，工非常巧，中其他也是一样。他死后，江西行省将镂金床献给朱元璋，朱元璋叹：“这张床与孟日永的七宝便壶有什么不同呢？”然后下令有关官员将它熔掉。陈友谅僭称皇帝共四年。

陈友谅之陈理回到武昌，继承伪位，改元德寿。这年冬天，朱元璋亲征武昌。第二年二月再次亲征。陈理的丞相张必先从岳州前来援救，暂驻洪山。常遇击败并擒获了他，将他绑在城下示众。张必先是一名骁将，在军中号称“泼张”，得重任。他被擒之后，城中将士惊慌失措，许多人因此想投降朱元璋。朱元璋便派遣陈友谅的旧臣罗复仁城前去招降陈理。陈理于是投降，军门，俯伏于地不敢抬。朱元璋见陈理年幼弱小，便将他扶起，握着他的手说：“我不会将你治罪的。”府库财任凭陈理选取，随即返回应天，授陈理为归德侯。

陈友谅跟随徐寿辉时，其父陈普才曾阻止过他，他不听。待他显贵后，前去迎接其父。陈普才说：“你违背我的话，我如果跟随你去，还不知自己会死在哪里啊！”陈普才有五：长友富，次友直，三友谅，四友仁，五友贵。陈友仁、陈友贵已战死于鄱湖。朱元璋平定武昌后，封陈普才为承恩侯，陈友富为归仁伯，陈友直为怀恩伯，追赠陈友仁为康山王，命有关官员立庙祭祀，并将陈友贵附祭。陈理住在京城，一直闷闷不乐，有时还怨言。太祖说：“这只是小孩所犯的过错，恐怕他会受到小人的欺骗诱惑，不能牢记朕对他的恩典，还是应当让他远离京城为好。”洪武五年(1372)，陈理及归义侯明升一起迁居丽，太祖命元朝降臣枢密使延安答理护送他们，并赏赐丽王罗绮，让其善待他们。太祖将陈普才等也迁居滁。