每晨随母前往探问，皇后每听到脚步声就兴起来，并挣扎着坐起，取经书考问他，翊钧总是声回答，其母李贵妃也十分兴，两因此而越来越和睦。

隆庆六年(1572)五月，穆宗驾崩。六月初一，日。初十，朱翊钧继承皇帝之位。定第二年为万历元年，颁诏大赦天下。在乡间祭祀建文朝尽节诸臣，有孙后代的加以恤录。十六日，罢免拱。二十三日，仪死去。二十八日，礼尚书吕调兼任文渊阁大学士，参预机要事务。

秋七月初四，漕运初通至密云。初七，考察京师官员。十五日，告诫朝廷诸臣“：近年来，士习惯于浇薄，为官之礼法被削弱，诬蔑老成为无用，骄狂者便佞为有才。于是使朝廷赋予的权力，仅仅成为人臣报复的资本。虽需要加以惩戒，但我都予以宽恕。诸臣应力改前过，共维新政。若仍沉溺于故习，背公徇私，获罪于祖宗，朕不敢赦免。”十七日，尊称陈皇后为仁圣皇太后，李贵妃为慈圣皇太后。八月初五，祭祀大社大稷。九月十一日，将庄皇帝安葬于昭陵。

冬十月初六，侍郎王遴、吴百朋、汪昆分别巡视边防。初八，中止行刑。十一月十三日，河工完成。十二月初九，赈济榆林、延绥饥荒。二十二日，以穆宗驾崩不久为由，下诏免设元夕灯火及中宴席。

万历元年(1573)二月初二日，听取经筵讲解。三月十六日，诏令内外官员举荐将材。

夏四月十六日，、惠贼寇被平定。二十一日，天大旱，谕百官修反省。五月初五，诏令内外官员慎重行刑狱之事。六月二十四日，赈济淮安灾。

秋七月，黄河在徐州决。九月初六，赈济荆州、承天及济南灾害。初九，四川都掌蛮被平定。二十六日，中止行刑。

冬十一月初四，朱翊钧诏令诸司订立章程限制文书上报时间，以防延迟缓慢。十二月十三日，赈济辽东饥荒。

万历二年(1574)正月十八日，朱翊钧在皇极门召见朝觐廉能之官。二月初九，赈济四川被贼寇侵扰诸县。三月十八日，赐予孙继皋等人士及第以及其他不同的。

夏四月二十二日，朱翊钧诏谕百官行久任之法。五月二十八日，穆宗牌位附于太庙。八月二十八日，赈济山西灾害。二十九日，赈济淮、扬、徐灾。

冬十月十三日，审理囚犯。二十六日，上朝办公审阅选官制度。闰十二月二十日，下诏免去第二年元夕灯火。当年，琉球前来朝贡。

万历三年(1575)正月初七，祭献太庙。二月初九，祭祀大社大稷。十二日，诏令南京职务应简为宜，官吏不得虚占其位以充数。二十七日，开始命日讲官分别记注起居，纂辑章奏，临朝值班。

夏四月初一，日，为日全。初四，翊钧书写谨天戒、任贤能、亲贤臣、远嬖佞、明赏罚、谨、慎起居、节饮、收放心、存敬畏、纳忠言、节财用十二事置于座右侧，以期自警。五月初三，淮、扬发生大灾，于是他诏令审察二府官吏，罢免了有贪污等老病的官员。六月初一，浙江海泛滥。十一日，命抚、官员，官吏是否贤能一并举荐和弹劾，不得偏重甲科士。当年夏天，苏、松、常、镇普发大。

秋八月十一日，礼侍郎张四维被升为礼尚书兼任东阁大学士，参与机要事务。十二日，黄河在邮、砀山决。二十三日，朝廷免除淮、扬、凤、徐等发生灾之地的田租。九月二十三日，京师发生地震。

冬十月初三，京师再次地震，命群臣修反省。初四，中止行刑。十一月十一日，朱翊钧在京城南郊祭天。十二月初七，朱翊钧又诏谕免去第二年元夕灯火。这一年，有安南、琉球、暹罗、土鲁番前来朝贡。

万历四年(1576)正月二十三日，辽东巡御史刘台因谈论张居正被逮捕狱，削除官籍。

夏五月十六日，祭祀地于北郊。六月十九日，又遣内臣监督苏、杭织造。

秋七月初六，朱翊钧诏谕吏、二清理吏治，并分别免除所欠赋税，折十分之三成收取明年漕运粮。十一日，又派遣御史督修江、浙利。十三日，兴修泗州祖陵。二十日，完成草湾黄河工程。八月初二，祭奠先师孔。当年秋天，黄河在崔镇决。

冬十月十四日，赈济徐州及丰、沛、睢宁、金乡、鱼台、单、曹七县灾，免除不同数量的田租。这一年，有安南、琉球、乌斯藏、土鲁番、天方、撒儿罕、鲁迷、哈密前来朝贡。