来到广东，要求京，都未获得中国官员批准。

1517年即明正德十二年，人又要求京，同时用武装商船在广东沿海测量港弯。

广东令政使兼海副使吴廷，接纳人京的申请，并呈文上奏朝廷。翌年，国使者被御准赴京，咪卑利士作为国派到中国的第一位特使在广州登陆，兼程赶赴北京觐见正德皇帝，首先提通商要求，但没有结果。人登陆澳们之前，已先到香港屯门。

1516年正德十一年，他们在屯门葵涌一带设立营寨。装造武，买卖通商。这些活动。受闭关自守的中国官员反对。这时候适逢正德皇驾崩，1521年嘉靖（世宗）即位，接纳朝议，下令驱逐人，并拒绝他们朝贡。

1523年明世宗嘉靖二年，牙一支海军舰队，侵新会县西草湾失败。1545年嘉靖二十四年，明朝又禁止牙船驶宁波港。这情势之下，人为了打开中、日的贸易通，追切需要在中国找一地方作为基地，只有到广东来，被迫使用狼白澳为泊。狼白澳在澳门西南二十八哩，是中国为防止外国籍商贾侵扰内地，广东市舶司特撰定为外国船只停泊的地方。但该地并非优良海港，孤岛悬海，土又十分恶劣，居民极少，很难长驻，人泊船通商，十分不便。早有心开辟澳门。

1553年嘉靖三十二年，国船商藉囗航船礁下沉，贡品被浸，申请借地晾晒，同时贿赂广东海吏汪柏，登陆澳门。

1557年嘉靖三十六年，人开始在澳门定居。从此以后，人在澳门南湾沿岸一带，依山建楼房筑炮台，建城墙设岗哨。雄踞海畔，有澳门城之称。内地商贾贩夫边民，闻风而来，在现时的十八间及营地大街一带起屋开店。成行成市，故又叫“澳门街”

人经过多次教训，这时已知同中国贸易，不能不守规矩些，所以占居澳门后，已算寻得一个通商门，比较注意策略。在他们刻意经营之下，澳门成为中西方第一个贸易商埠，断了欧洲同中国的海上贸易，宗教和文化也随之发展起来。

1568年8月，首位宗教领袖卡内罗来澳，为澳门第一任主教。

1575年1月23日，澳门教区作为远东第一个主教区正式成立，这样。澳门又逐渐成为西方在中国的文化和宗教中心。到了1621年，全澳已有人两万多人，开设有铸炮厂、船厂以及能生产军械火药的手工业作坊。不过，此时的地方行政及司法权力，仍然由中国掌握，直至十九世纪中叶。

嘉靖年间，中国在澳门设提调备候行署，理人的居留及贸易，但对人越来越多的趋势，持有戒心。因此，在1574年神宗万历二年，在澳门与内陆连接的地方设关闸，派官兵把守。

1621年熹宗天启元年，又在前山建寨，立将府，陆海兵近两千，大小船只五十艘，分驻守放澳门外围各岛屿。国同中国订立澳门借地条约，是在1582年明神宗万历十年。条约规定澳门人每年向香山县缴纳地租五百两白银。