休假，贼曹掾张扶惟独不愿意休假，到官署办理公事。薛宣来开导他说：“礼仪崇尚谐和，社会的德规范注重通行。冬至这一天，官吏依照法律休假，从开始实行到现在已经很久了。官署虽然有公家的职责事务，但家裹也盼望私人的恩情意。曹掾应该依从众人，回家陪伴妻儿女，安排酒菜，宴请邻里，一起笑取乐，这也是很合宜的呀！”张扶很羞愧。属吏都认为薛宣的话很对。

薛宣为人注重仪容威严端正，退举止文雅大方，很值得一观。情密安静，有智谋，思考省察官吏的职责，寻求便利安逸的办法。下至钱财笔砚，都设计方略，使之便于使用而且节省了费。官吏和百姓都称赞他，郡中安静太平。薛宣升任少府，负责供给设置皇上所需帐，职务上的事情办理得很好。

过了一个多月，御史大夫于永死了，谷永上奏疏说：“帝王的德没有比识别人的贤愚善恶更重要的，识别了人的贤愚善恶，那么百官就会胜任各自的职位，朝廷的官职就不会空缺，所以皋陶说：　‘识别人的贤愚善恶就是聪明，能够选用人才为官。’御史大夫在内负责本朝的风俗教化，在外辅佐丞相全面地治理天下，责任重大，职位很，不是平庸的人所能够胜任的。现在应当从百中挑选人才，来填补这个空缺。选到合适的人，那么天下人就会欣喜悦，百官就会心悦诚服；没有选到合适的人，那么这一重要职责就会败坏，帝王的功业就不会兴盛。皇上您像虞帝般的英明，现在这一次举动上，怎么能够不极其审慎呢？我私下看到少府薛宣，才能盛，品行纯洁，通晓理政务。先前任御史中丞，在天辇毂下执行法令，公平正直，不趋炎赴势，举止得当，很合时宜；任临淮、陈留太守，两个郡都以治理得好而受到称赞；任左冯翊，推崇教化，修养善行，威严与恩德一起施行，各职务善而又有条理，犯法作的人都绝迹了，诉讼的人多年不到丞相府，大赦之后三辅的盗贼衹剩下了十分之一。功绩成效突，自从左内史开始设置以来不曾有过。孔说：　‘如果对一个人有所赞誉，那一定要对这个人有所考验，薛宣政绩的考，明确地记载在丞相、御史两府裹，我不敢过分称赞他以犯下欺骗的罪过。我听说贤人的才能没有比治理百姓更重要的，薛宣已经有了成效了。他的法制律令方面的才能担任廷尉有余力，经学礼乐方面的才能足够用来图谋王的本，决断有关国事的计议；一同时有几方面的才能，有‘减退膳，服从公’的节，薛宣没有私结的党羽言劝说的帮助，我担心陛下忽视了《羔羊》的诗意，舍弃公正诚实的臣，任用有华丽虚浮的名的人，因此我超越职守，陈述薛宣的品行才能，希望陛下留心考察。”皇上认为他的话是对的，就任命薛宣为御史大夫。

几个月后，薛宣替代张禹任丞相，封为侯，邑一千。薛宣任命赵贡的两个儿为丞相史。趟贡，是赵广汉兄长的儿，官也有能的名声。薛宣任丞相，府裹受理诉讼惯例是不足一万钱的不予移送文书，后人都遵循采用薛侯的先例。然而属吏指责他烦杂细碎没有要，不能称为贤明。当时天喜博学的儒士，薛宣的经学又很浅薄，皇上也轻视他。

过了很久，广汉郡的盗贼成群地兴起，丞相御史派遣掾史追逐搜捕不能平定。皇上就任命河东都尉趟护为广汉太守，用治军的法令来理事务。几个月后，斩杀了他们的大帅郑躬，降服几千人，才平定下来。适逢邛成太后驾崩，丧事很匆促，官吏收取赋税来急速办理。过后皇上听说了这件事，用它来责备丞相御史，就下诏罢免薛宣说：“你为丞相，任职六年，但忠诚孝顺的行为，表率百官的举动，我没有听说过。我既是不圣明，灾变怪异屡次现，粮连年没有收成，仓库虚空，百姓闸饥荒，亡离散在路上，由于疾病瘟疫而死的人要用万来计数，甚至到了人吃人的地步，盗小偷一齐兴起，众多的职位空缺废弃，这是我没有德行而且辅佐之臣不称职的缘故。从前广汉郡的众多盗贼横暴恣肆，残害官吏百姓，我为这件事到悲痛哀伤，屡次询问你，你的回答总是不符合事实。西州阻隔断绝，几乎不成一个郡。三辅收取赋税没有限度，残酷的官吏相互勾结坏事，侵犯扰百姓，命令你去案察检验，你却又没有想要获得事情真实情况的意图。九卿以下，都承奉你的意旨行事，一齐犯了欺骗的罪名，遇错是在你的上。有司依法弹劾你任职松懈怠慢，开启了欺骗之路，损害削弱了风俗教化，无法作天下的表率。我不忍心把你送到法官那里，你上丞相侯的印信，免职回家。”

当初，薛宣任丞相，而翟方任司直。薛宣知左是有名的儒者，有宰相的才，就和他结十分厚。后来方竟然替代他当了丞相，念莲宣往日的恩德，盐宣免职两年后，方举荐说薛宣明白通晓法制条文，熟悉国家的各制度，先前所犯的遇错微小，可以再次提任用。皇上征召产亘，又封爵直昼，外加特的封，地位次于国师安昌侯，任给事中，兼尚书的事务。蓝宣再次受到敬重。参预政事几年，后来由于与定陵侯淳于长友善而坐罪，免职回家。