中使者临门盘诘，陆抗不加思索，事事都作有条理的辩答，孙权心中不满渐渐消退。

赤乌九年(246)，陆抗被升为立节中郎将，与诸葛恪换防驻守柴桑。陆抗临走时，将城墙全修整好，房屋也作了修缮，周围的桑树果树，不许妄自损坏。诸葛恪前来军营，一切整修如新。而诸葛恪柴桑的旧营，毁坏却颇为严重，诸葛恪因此惭愧。

太元元年(251)，陆抗到京城治病。病好正该回去时，孙权泪与他告别，对他说：“我过去听用谗言，对你父亲在君臣大义上不笃厚，因此亏待了你。我前后责问的材料，一把火烧灭净，不要让人再见到。”建兴元年(252)，陆抗被任命为奋威将军。

太平二年(257)，魏国将领诸葛诞献寿城归降东吴，陆抗被授任柴桑督，前赴寿，打败魏国牙门将偏将军，被升任为征北将军。永安二年(259)，陆抗又被任命为镇军将军，都督西陵，负责自关羽濑至白帝城的军事。

永安三年(260)，被授假节职权。孙皓即位，加授陆抗镇军大将军，兼任益州牧。

建衡二年(270)，大司施绩去世，陆抗被任命为信陵、西陵、夷、乐乡、公安各地军事的都督，治所设在乐乡。陆抗听说朝廷政令多有失误之，为忧虑，于是上疏说：“为臣听说君主德行相等，而民众多者胜过民众少者，国力相等，则安定之国制服混之国，这大概是六国所以被秦兼并，西楚所以为汉祖打败的原因罢。如今敌国跨据四方，并非只有关右之地；割据九州，岂只鸿沟以西的土地而已。我国外无盟国可援，内无西楚那样大，政务缺乏生气，百姓不得安定，而议论国事者所依恃的条件，只不过大江山，围隔着我国的疆域，这不过是守卫国家最次的条件，不是明智之人首要考虑的事情。臣下常常追忆战国各国存亡的迹象，近观刘汉王朝灭亡的征兆，考证典籍，应验实事，夜抚枕不能睡，面对饭菜忘记餐。从前匈未被破灭，霍去病辞却皇上为他所造府第；汉朝治国之未得完，贾谊为之悲哀哭泣。况且我为王室血缘所，世代蒙受光荣的恩，个人的名安危，与国家休戚相关，生死离合，义无苟且，早晚忧虑，想到这些就十分心痛。奉事君上的义在于犯颜直谏而不欺瞒，为臣下的节不在屈膝卑躬而殉节，谨陈当今急务十七条如左。”十七条失去原本，故此不作记载。当时何定玩权柄，宦官预朝政，陆抗上疏说：“为臣听说创建国家、继承家业，不用小人，听小人谮谗，用邪之才，《尧典》对此作过告诫，因此诗人为此写诗怨刺，仲尼为此而叹息。秋以来，降至秦汉，朝代灭亡之征兆，没有一个不是由此而起。小人不明治国之理，见识浅陋，即使他们竭尽心力保全名节，也不能胜任，更何况这类人向来颇存邪之心，憎情变化无常！如果害怕失去他们，则此类无所不至。如今委他们以朝廷重任，借他们以专制权威，还希望现和乐的盛世之音，清明纯正的社会风气，这是绝不可能之事。如今任职官吏，特殊才能者虽少，然而他们或是王室贵族的后代，自小受到德教化的浸染，或是清苦自立之人，其资质才能值得任用，自然可以据他们的才授官任职，以此抑制、黜退小人，然后社会风气才可纯净，朝中政务不致沾污。”凤凰元年(272)，西陵督步阐占据城池发动叛，派人前往晋国投降。

陆抗听到这一消息，当日署各军，命令将军左奕、吾彦、蔡贡等直接西陵，下令各军军营再加修固的围墙，自赤溪到故市，对内则围困步阐，对外则防止敌军，陆抗日夜促督责，如同敌军已经来到，全军将士甚困苦。诸将都劝谏陆抗说：“现在以三军锐，急速攻步阐，等到晋军救援前来，步阐一定已被攻克。何必劳累修筑围墙，让士兵和百姓困苦不堪呢？”陆抗说：“这座城池城墙固地势险要，城内粮草充裕，而且所修缮的防御工事和置的防御械，都是我以前详细规划安排的。现在我们反过来去攻打，既不能很快攻克，且北方救兵一定要赶来，敌人来后我们没有防备，则里外受敌，以什么抵抗他们呢？”诸将都想急于攻打步阐，陆抗总是不答允。宜都太守雷谭要求极为恳切，陆抗为了使众将信服，便听任他们去攻打一次。攻果然不利，防御围墙由是得以完工。晋车骑将军羊祜率军前向江陵发，诸将都认为陆抗不宜率军西上，陆抗说：“江陵城池固兵力充足，没有什么担忧的。假如敌人攻占江陵，也一定防守不住，我们所受损失很小。但如果让西陵与敌人联结起来，则南山诸族夷人都将动扰，则我忧虑的事情，就不是一下说得清楚的。我宁愿放弃江陵而奔赴西陵，何况江陵十分牢固！”当初，江陵地势平旷，路通便，陆抗下令江陵督张咸修造一大堰拦，浸没平原中心，借以阻止敌人攻和内叛。羊祜想利用大堰蓄的域，浮船运粮，扬言要毁掉大堰让步兵通行。陆抗听说，让张咸当即毁掉大堰，众将领都颇为困惑，多次劝谏，陆抗不听。