祖承受天命，招延优异英才，光武帝中兴，广大的俊杰都去归附，只要他们有益于德教化的兴隆，不必区分远近亲疏。如今荆州刚刚平定，有声望之人没有得到显达，为臣恭敬恳切地请求您普遍给予他们供职提的恩德，使他们都得到的机会，然后天下人就会延颈仰望，都想接受您的广的教化。”孙权敬佩并采纳了他的建议。

黄武元年(222)，刘备亲自率领大军来到吴国西边界，孙权命令陆逊为大都督，假节，督率朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等所五万人抵御刘备。刘备从巫峡、建平至夷陵边界，连接扎营几十座，以金银锦缎和爵位的赏赐引诱各少数民族落，任命冯习为大都督，张南为前锋，辅匡、赵、廖淳、傅肜为各分都督，先派吴班带领数千人在平地扎营，想以此向吴军挑战。东吴各将都想击吴班，陆逊说：“蜀军此举必定有诈，暂且观察一下。”刘备知自己的计谋不得逞，于是带领八千名伏兵，从山谷中撤。陆逊说：“我之所以不听从各位击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。”陆逊上奏疏说：“夷陵是军事要害之地，我国重要的关隘，虽说容易夺取，但也容易丢失。失去夷陵并非只是损失一郡的土地，主要是荆州由此令人担忧。现在争夺此地，务必取得成功。刘备违背常理，不守着自己的老巢，而竟敢自来送死。为臣虽说不才，但凭借陛下的声威，以有伐无，击破歼灭蜀军即在前。检讨刘备前后带兵作战，总是胜少败多，推而论之，此人没有什么令人担忧的！为臣起初担心他陆并，如今他反而舍弃舟船专以步兵作战，扎营相连，观察他的军事署，肯定没有什么大的变化。希望陛下枕无忧，不必挂念。”众将领都说：“击刘备应当在他刚军的时候，如今让他境内五、六百里，相互对峙七、八个月，很多要害关隘都被他们控制守，现在击必然对我们不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事故很多，他的军队刚刚集结时，考虑密用心专一，不可轻易犯他。

如今他驻扎时间很长了，没有占到我们的便宜，军队疲惫情绪沮丧，再也想不新的计策，抵这敌人，现在正是时候。”于是陆逊先兵攻蜀军一营寨，未得到便宜。众将领都说：“这是白白让兵卒去送死。”陆逊说：“我已掌握到打败敌人的办法了。”于是命令全军将士每人拿着一把茅柴，用火攻的办法攻破蜀军的营寨。顷刻间形成熊熊大火，陆逊便率领各军同时攻，斩杀蜀将张南、冯习及胡王沙柯等人，攻破蜀军四十多营寨。刘备的将领杜路、刘宁等走投无路而被迫请降。刘备登上鞍山，列阵布军防守。陆逊督促各军四面收围，蜀军土崩瓦解，死者数以万计。刘备乘黑夜逃走，只有驿站里的人自动挑担兵卒扔下的铠甲、铙钹，在隘烧化以阻断追兵的路，刘备才得以逃白帝城。蜀军船只军、军步兵的资，一下全都丢失殆尽，兵卒尸随漂，拥江面而下。

刘备十分羞愧愤恨，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”起初，孙桓另率一支队伍在夷击刘备的前锋队，被刘备军队包围，于是向陆逊求援。陆逊说：“不行。”众将领说：“安东将军是主上的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊说：“安东将军得到官兵拥，城池固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”到陆逊的计谋全面施行实现后，刘备军队果然奔逃溃散。孙桓后来见到陆逊说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知您的调度自有良方。”正值抵御刘备期间，诸位将领或是孙策时期的老将，或是皇亲国戚，各有所恃，骄傲不服。陆逊手把剑柄说：“刘备天下闻名，连曹都对他有所畏惧，如今他军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”等到打败刘备，计谋大多自陆逊本人，众将这才诚服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊回答说：“我受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的义，以成就国家大事。”孙权大笑称好，加授陆逊辅国将军，兼任荆州牧，随后又改封为江陵侯。

又因刘备住在白帝城，徐盛、潘璋、宋谦等争相上奏说刘备必能被擒获，请求再兵击。孙权以此事征询陆逊，陆逊与朱然、骆统认为曹丕正大规模集结军队，表面上托辞助吴国共讨刘备，实际上心怀险恶计，因此应郑重决断将兵撤还。不久，魏军果然动，吴国三面受到攻。不久刘备病死，其刘禅继位，诸葛亮执掌国政，与孙权通好联盟。据时势的要求，孙权即命令陆逊告知诸葛亮，并刻孙权的印玺放在陆逊的官署。孙权每次给刘禅、诸葛亮的书信，都让陆逊过目，措辞语气轻重，有所不妥之，便叫陆逊修改定稿，然后用孙权印玺封好送走。