直到在朝廷任职，始终清廉正直，不朋结党。正当长庆、宝历之际，世风喧噪浮薄，朋党之风炽烈。及至宋申锡被重用，舆论认为这是一激励。文宗即位，拜宋申锡郎中、知制诰。大和二年(828)，正式拜中书舍人，再任翰林学士。

起初，文宗时常忧虑宦官权势太盛，自元和、宝历以来连续导致禁之祸。及至王守澄统率禁兵，倚仗自己是宿老旧臣，极其跋扈。有个叫郑注的，靠着王守澄行牟利，禁军，卖官贩权，朝内朝外人士对他皆扼腕怒视。文宗老早知，也不能忍受。宋申锡当时在内廷任职，文宗了解他为人忠厚，可委任以大事。曾因召见应对，与宋申锡随谈及王守澄，对他无可奈何，便令宋申锡与外廷朝臣谋划除掉他，并约定命宋申锡为宰相，宋申锡顿首谢恩。不久，拜左丞，一月后加授平章事。宋申锡素来谨严正直，此番遇超过同辈，一时人们对他寄以厚望。及至到中书省任职，析理断事都很平常，名望与实力不相符合。

大和五年(831)，突然降旨命中官召宰相赴延英殿。路随、李宗闵、僧孺等已到了中书省东门，中官：“所召见无宋申锡。”宋申锡这才知自己获罪，望延英殿以笏叩击额而退返。路随等到了延英殿，文宗据神策军中尉王守澄所奏，又得到本军虞候豆卢著的诉状，告宋申锡与漳王谋反，路随等人相顾愕然。这之前，王守澄在浴堂用郑注编造的话向文宗诬告宋申锡，此时王守澄立即往街市追捕宋申锡，还准备派遣二百骑兵赴靖恭里屠杀他的家属。恰好内官存亮同时朝，向文宗谏：“谋反者只是宋申锡一人呀，为何不召集宰相一同议。现在这样仓卒行事，京师看要自遭祸了。”王守澄不能反驳，只得罢休，于是召三省宰相通告此事。又令右军派人至宋申锡居宅拘捕孔目官张全真、家人买缘信等。又于十六宅及街市追捕宋申锡之胥吏，以定其罪。文宗又召师保、仆、尚书丞郎、常侍、给事、谏议、舍人、御史中丞、京兆尹、大理卿，同至中书省及集贤院验证其事。

次日，开延英殿，召见宰臣及议事官，皇上亲自询问。左常侍崔玄亮，给事中李固言，谏议大夫王质，补阙卢钧、舒元褒、罗泰、蒋系、裴休、窦宗直、韦温，拾遗李群、韦端符、丁居晦、袁都等一十四人，皆俯伏玉阶之下奏请将宋申锡案付外廷，不要在禁中审讯。文宗：“吾已与公卿大臣们商量过，你们退下吧。”崔玄亮执意言，援引古今事例，言辞情理恳切。崔玄亮涕泣不止，文宗心绪稍稍缓和，贬宋申锡为右庶，贬漳王为巢县公，再贬宋申锡为开州司。

当初，宋申锡得到皇上密旨后，便授王播为京兆尹，将密旨告诉他。王播不善谋事，让郑注和王守澄知了，他们暗中了防备。漳王凑，是文宗的弟，贤明而得人心。豆卢著其人，在禁军中任职，与郑注为表亲。文宗不能识破他们的诡诈，于是罢免宋申锡为庶。一时京城纷扰不安，舆论哗然，以为宰相真格儿串连十宅谋反，百官震惊恐骇。事过一两天，才明白其中有诈。谏官伏阁恳切论奏，文宗震怒，好几次呵叱谏官令其退。这时朝内朝外寄希望几位大臣在朝廷辩说其事。仆窦宗直：“臣的不必再请求，请求者必诛。”惟独京兆尹崔。。、大理卿王正雅联名上疏请求让内官此案，并说：“王师文未捕获，则罪案不能最后成立，请豆卢著与宋申锡同赴外廷审讯。”此举受到当时人们一致推重。最初论宋申锡以死抵罪，但舆论不容，又准备将他放岭南，后来文宗终于领悟外廷之言，这才将宋申锡贬谪开州。

起初，宋申锡既已蒙受罪名，心中安然毫不介意，自中书省归私第，静坐在外厅，著素服等候诏命。其妻来对他说：“公为宰相，居人臣至极之位，为何背逆天谋反呢？”宋申锡：“我自一介书生蒙受厚恩，擢居相位，不能锄去，反为人所陷害，夫人细察申锡难是个谋反之人吗？”说罢二人俱伤痛泣。

宋申锡自居内廷，至任宰相，因社会风尚奢侈靡丽，居要职者尤好收受贿赂，于是形成风气，毫不顾及移易风俗远避祸害，而且与贞元时尚完全相反了。宋申锡居此相位，严格约束自，尤以公正廉洁为己任，四方问馈赠，概不收纳。蒙受罪名之后，主官署审查证，获知许多退还四方问馈赠的事实，朝野之人皆为之叹息。