使的奏章。伯颜知是脱脱的主意，认为他是偏袒汉人，请皇帝治罪，皇帝说：“此皆朕意，脱脱无罪。”后来伯颜又擅贬宣让、威顺二王，顺帝非常忿恨，决心撤伯颜之职，把这打算告诉了脱脱，脱脱回去向老师吴直方请教，直方说：“此事关系到社稷安危，必须严格保密。”问脱脱与皇帝议论此事时还有谁在场，脱脱说只有阿鲁及脱脱木儿二人。直方说“：你伯父现在是大权在握，这二人若贪图富贵而告密，皇帝和你都有危险。”于是脱脱把阿鲁和脱脱木儿请到家中，盛宴款待，不使他们门。同时又与世杰班、阿鲁商议逮捕伯颜。第二年二月在脱脱、世杰班及阿鲁等人的谋划下，终于从朝廷中赶走了伯颜(详见《伯颜传》)，任命札儿台为中书右丞相，脱脱为知枢密院事，佩虎符，兼忠诩卫亲军都指挥使，统领武备寺、阿速卫千所，又兼任绍熙等军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁赤、昭功万府都总使。同年十月，扎儿台因病辞去中书右丞相的职务。

至正元年(1341)命脱脱为中书右丞相，总领军国重事。脱脱任丞相后，完全改革伯颜的弊政，恢复科举制度和太庙四时祭祀的礼仪，昭雪郯王彻彻秃之冤，召还宣让、威顺二王，放开禁，减少政府征收盐定额，免除人民所欠赋税，挑选儒臣为皇帝讲解经书，脱脱亲自主持其事，天下都称赞他为贤相。二年五月采纳参议孛罗帖木儿等人的建议，在都城外开河设闸，放金，计划使通州的船能驶至丽正门，虽征调了数以万计民工，但未成功，详见《河渠志》。

至正三年，顺帝命修纂《辽史》、《金史》和《宋史》，以脱脱为都总裁官。脱脱又奏请修纂《至正条格》颁行天下。四年，脱脱主持宣政院事，因多病，上表请辞丞相职，文宗不准。上表十七次才批准辞职。顺帝封他为郑王，赐河南安丰县为他的私属领地，赏银万两。脱脱均辞不受。七年，别儿怯不为右丞相，把脱脱迁居甘肃，又准备移居西域撒思之地，未到就被召还到甘州。同年十一月，文宗念脱脱昔日的功勋，召回京师。八年任命脱脱为太傅、提调傅，理东事务。九年，任命为中书右丞相，同时又主持端本堂(皇太读书的地方)的事务，并兼顾阿速、钦察二卫，内史府、宣政院、太医院诸机构事务。

至正十年(1350)五月，脱脱因母亲蓟国夫人去世守丧在家，顺帝遣边臣僚劝脱脱来理政务。脱脱任用乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等为僚属，大小事务都同这些人商议。吏尚书亻契哲笃建议改行至正钞，脱脱同意。皇帝命召集枢密院、御史台、翰林院、集贤院的臣僚讨论，大家都唯唯诺诺，只有祭酒吕思诚表示反对，脱脱很不兴。决定改行至正钞，但终未能行(详见《吕思诚传》)。

这年，黄河决白茅堤，又决金堤，周围数千里内人民均受其害。脱脱采用贾鲁的计划来治理，并亲自主持其事，力排众议。奏请朝廷任命贾鲁为工尚书，总治河工程，征调大河南北人民十七万，历经八个月，最后决被堵住了，河沿故东(详见《河渠志》)。顺帝大加嘉赏，赐脱脱世袭“答剌罕”的称号，并令儒臣欧玄制《河平碑》以载其功。

不久，汝、颍之间红巾起义反元。至正十一年(1351)脱脱奏请以其弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，领诸卫兵十余万讨伐，攻克上蔡。元军屯驻沙河，突然士兵惊闹，也先帖木儿慌中抛弃军械北奔汴梁，然后收集逃散士卒屯驻朱仙镇。朝廷见也先帖木儿不善带兵，另遣将代替。陕西行台监察御史十二人弹劾也先帖木儿丧师辱国。脱脱大怒，把西行台御史大夫朵儿直班调任湖广行省平章政事，御史贬为各府判官，从此再无人敢言。

至正十二年，红巾军芝麻李占据徐州，脱脱请求自己率兵镇压。九月元军围攻徐州，红巾军寡不敌众，退走。皇帝派中书平章政事普化去脱脱军中劳，命脱脱仍为右丞相，他还朝，另命枢密院同知秃赤等军颍、亳，追剿红巾军。脱脱还朝后，皇太赐宴款待他。皇上命改徐州为武安州，立碑以表彰脱脱的功绩。

至正十三年三月，脱脱采纳左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台的建议，在京畿屯田，以此二人兼任大司农卿，他自己领导大司农的工作，于是西到西山，东到迁民镇，南至保定、河间，北至檀州、顺州，引田，获得丰收。

至正十四年，张士诚起兵反元，占据邮。朝廷命脱脱总领诸王诸省大军征讨，凡官吏之升降予夺，均可自行置；省、台、院、各衙门的官员，可任意挑选作为随从，均受他节制。西域、西蕃皆发兵来助。大军浩浩，旌旗蔽空，金鼓震地，军威之盛未有超过此次者。十一月，元军至邮，连战皆捷。又分兵六合，张士诚的势力大为削弱。忽然诏责脱脱在江南用兵日久，军费消耗太多，以河南行省左丞相太不、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代领其兵，削其官爵，令居淮安。在此之前，脱脱听信汝中柏的谗言，与哈麻不和，哈麻指使监察御史袁赛因不三次上章弹劾脱脱之弟御史大夫也先帖木儿。皇帝诏令夺也先帖木儿御史台印及脱脱的兵权。十二月二十四日，诏书到达军中，参议龚伯遂抗旨曰“：将在外，君命有所不受。且丞相师时，系奉密旨。今奉旨军则可。请暂不要宣布诏书，若一宣布则剿贼之事就此了结。”脱脱：“抗旨不从，是与天对抗，有失君臣之义。”他接受了朝廷的置，奉命居于淮安，不久又迁居于亦集乃路。