昌让军队前锋悄悄跟随在敌军后面，后边的兵力一齐跟上去，自己从小路梓潼扼守归州，以便等候救援的队来。嗣昌没有采用他的计策。敌军四川的州后，人龙的队哗然撤防向西去了。嗣昌召良玉的军队来联合攻，命令传了九次之多他都不来。

十四年(1641)正月，各路兵追击贼寇到了开县的黄陵城。参将刘士杰敌占区，所向披靡。献忠登上眺望，看到没有陕西兵的旗帜，而且良玉的军队前锋没有斗志，只有士杰的一支孤军。于是选壮士偷偷地在长满树木的山谷中前，然后凭借大声喊叫着飞奔下山，良玉的军队首先散了，总兵猛如虎也破围而。嗣昌正后悔没有采纳元吉的建议，而张献忠已经以席卷之势冲四川，向西割断了刚刚设立的驿站，湖北、四川的消息隔绝了。于是献忠定计蒙骗，混了襄城，襄王被抓获，嗣昌绝而死。贼临近灭亡又得以重新振作，最终导致明朝亡国，正是因为良玉一向骄横不服从军令的缘故。二月，朝廷颁布诏书把良玉削了职，让他罪平敌，立功赎罪。五月，献忠打下南后就攻打沁，又打了下来。良玉到达南，敌人跑了。良玉不教自己的军队，从敌人手下逃脱命的南人，遇到官兵就无所存活。后来献忠打下郧西，攻占领土直达信，屡屡得胜，就骄傲起来。良玉于是从南兵，又一次使他遭到惨败，迫使他的几万军队投降。献忠伤了大，带着重伤趁黑夜逃跑了。而这个时候，李自成正在破坏襄城，把良玉围困在郾城，差打了下来。碰巧陕西总督汪乔年关而来，自成才撤了围，与乔年大战于襄城外。乔年的队伍全军覆灭，良玉也没能挽救。这以后，庄烈帝因为斩了贺人龙，严肃军政，就只好专门依靠良玉来平定贼寇了。

十五年(1642)四月，自成又围攻开封，朝廷于是把当初推荐过良玉的原尚书侯恂从狱中放来，起用为督师，又从国库中拿十五万两银来犒劳良玉的将士，以激励他奋勇作战。良玉与虎大威、杨德政在朱仙镇会师后，贼寇的军营扎在镇西，官军在镇北扎下营寨。良玉看到贼兵势凶猛，就在一天夜里营逃跑了，其他各军见状也都溃退下来。自成告诫士兵们说等良玉的军队过去后再从后面打击他，因此幸亏追兵来得慢，官军才跑了八十里路。但贼兵已经在他们前方的去路上挖了、宽各二寻的壕沟，环绕百里，自成又亲率大军跟在后面。良玉的军队大，下渡越壕沟，士兵倒在沟里，后边的人用脚从他们的上踩了过去，贼兵也跟着从他们上践踏而过。良玉的军队这次大败，丢弃了成千上万的骡和不计其数的械，良玉败退到襄去了。庄烈帝听说良玉战败后，下令让侯恂抵抗贼兵，不让他们渡过黄河东，同时命令良玉带兵前来会合。良玉因为害怕自成，就拖延时间没有去。九月，开封因黄河决而失陷了。庄烈帝恼恨侯恂，罢了他的官，但是无法把良玉治罪。开封失陷后，李自成在那里没有什么收获，就带兵向西去，计划占领襄作为大本营。

当时良玉在樊城设防，大规模地制造战船，驱使襄一郡的人充实军队，加上很多投降过来归附他的贼兵，他的队有二十万士兵。但是他自己的亲兵将大都死掉了，投降过来的人又不怎么听从他的教，良玉自己也逐渐年老多病，不能再跟自成厮杀了。自成乘胜来攻打良玉，良玉把士兵撤退到南岸，连成寨和他对峙，派一万士兵扼守浅滩。贼兵十万人来抢渡，官军抵挡不住，良玉于是连夜逃走，率领他的船队、左岸步兵、右岸骑兵，一齐向南避开了。到武昌后，良玉向楚王讨要二十万人的军饷，说“：我替您护卫领土。”楚王没有答应。良玉纵容士兵大肆掳掠，火光照得江心通明。武昌的皇亲国戚、士绅百姓纷纷逃往山谷中，很多人给土匪杀害了。驿传王扬基夺门逃，良玉的士兵抢走了他家里的财产，并且连他的女也给抢走了。从十二月二十四日抵达武昌，到十六年(1643)正月中间，良玉的军队才离开。当地居民登上蛇山看到他的队走了，喊叫着如得再生，说“：左良玉的军队往东走了！”良玉东下后，自成就攻占了承天府，并且掳掠了附近的州县。

当时，降兵叛变都假借左军旗号大肆剽掠，蕲州守将王允成是制造混的首领。他打下建德，抢劫池，在离芜湖四十里把船停泊在三山、荻港，江中往来的漕运、运盐的船只，他都夺过来运兵。又声称各位将领打算往南京运国库银，请让自己带三千名亲信一同前去。南京的文武大臣和江都御史不得不把军队布署在长江上防备他，南京城的士绅、百姓一夜之间迁移了几次，商旅往来也断绝了。都御史李华被召赴京，取路经过湖时，起草了一篇檄文送给左良玉，不顾危险用直言激励他。又让安庆巡抚从九江银库中拨十五万两白银，给良玉的队补上六月份的军饷，良玉的军心才稳定下来。华京见到庄烈帝，讲了良玉败兵的罪过，请归罪于王允成。庄烈帝于是命令良玉杀掉允成，并称赞他稳住了局势。良玉最终还是把允成留在军中没有杀。良玉在安庆住了很长时间，才慢慢从九江溯而上。路上听说张献忠攻打湖广，把楚王沉到江中去了，他也坐视不救。

八月良玉才到达武昌，他在这里设立军府招徕四方人丁，下属将士大致稳定下来，然后分派副将吴学礼去援救袁州。江西巡抚郭都贤讨厌他们、掳掠，传去文书让他们回去，自己招募当地百姓来把守。碰巧贼兵攻陷长沙、吉州，又攻陷了袁州、岳州，良玉派遣忠援救袁州，士秀援救岳州。士秀率领军在岳州城下打败贼兵，这两座城市于是得到收复。这时庄烈帝命令兵侍郎吕大接替了侯恂，侯恂解任后回家，中途又被逮捕了。良玉知是因为自己的缘故，心中闷闷不乐，就同大产生了矛盾。贼兵接连攻占建昌等府县，大没有兵力不能救援，良玉也不去援助。忠在嘉鱼同贼兵争战，两次失利，良玉的军队从此一蹶不振了。后来碰上张献忠从荆河四川，良玉派兵前往追击，驻扎在离荆州七十里的地方。荆州、襄一带的贼兵因为自成关去了，大家都懈了气，良玉侦察到这一，就派副将卢先祖北上攻打随州、枣、承德，派惠登相从均山、房县，刘洪起从南绕到贼兵后面，收复无贼兵占领的地盘作为自己的功劳。

十七年(1644)三月，朝廷下诏封良玉为宁南伯，给他的儿梦庚平贼将军的大印，大功告成以后就让他们父世代把守武昌。又命令给事中左懋第顺路经过时督促他兵作战，良玉于是年月拟定了一份兵计划了上去。他的奏疏上后还没有得到朝廷的答复，就听说京师被打了下来。良玉下的将领人心惶惶，因为江南拥立了新皇帝，请求率兵东下。良玉痛哭失声，发着誓言不许他们东下。副将士秀说“：哪个不听左公命令要东下，我杀了他！”并在大船上架起大炮截断长江航线，大家这才平静下来。