期居在城外，遥控着官吏考的大典，满朝廷的人没有一个敢说话的。”最后诬告袁耀然贿赂刘鸿训谋取御史的职位。皇上虽然责备他扰考大典，但薛国观终究免于检查。然而公众的评论容不下他，不久因归养父亲回家乡。

崇祯三年(1630)秋天，因御史陈其猷的推荐，起用为兵科都给事中。母亲去世，服完丧礼，起用为礼科都给事中，提升太常少卿。九年提为左佥都御史。第二年八月授职礼左侍郎兼东阁大学士，参与机要事务。薛国观为人险尖刻，不学无术，少文采。温仁因为他一向仇视东林党人，秘密地向皇帝推荐，从此得到破格提，委以重任。

十一年六月提升礼尚书。这年冬天，首辅刘宇亮京督师。薛国观跟杨嗣昌相勾结，陷害罢免了刘宇亮，第二年二月代替他成为首辅。记录剿灭土匪的功劳，加封太太保、尚书，文渊阁，记录守城的功劳，加封少保、吏尚书，武英殿。

早先首辅的人当中，温仁最适合皇帝的心意，当首辅的时间最长。等到张至发、孔贞运、刘宇亮首辅，都不是皇帝满意的人选，所以时间不长就罢免了。薛国观当首辅，一切都照温仁的所作所为来实行，引导皇帝严峻刻薄，而才智不及温仁很多，守也不如他。皇帝开始信任他，接近他，时间长了才发现他的邪恶，于是灾祸就降临了。

当初皇帝设宴召见薛国观，提起朝臣的贪婪。薛国观回答说：“假使厂、卫得到合适人选，谁敢贪婪。”东厂太监王德化在旁边，吓得汗浃背，从此专门侦察他的隐事。薛国观任用中书王陛彦，而憎恨中书周国兴、杨余洪，因为漏诏旨，招致一些有权势的人的弹劾，将他二人下诏狱。二人老了，死于廷杖之下，他们的家人秘密收集薛国观行贿受贿的事实，报告东厂。而薛国观早先隐藏史翲寄的银，周国兴、杨余洪两家的人又诱导史翲家的仆役告发这事。皇帝因此得知各事情，逐渐就不满意他了。

史翲是清苑人。当御史时品行恶劣，喜结中宦官，是王永光的死党。巡淮、扬，搜刮国库中没收的赃款、罚款十多万两银装自己的腰包。辅助巡视盐政又全拿走前任盐官张锡命贮存的库银二十多万两。等到他以少卿的份在家闲居，检讨杨士聪弹劾吏尚书田唯嘉接受周汝弼八千两黄金的贿赂推举他延绥巡抚，史翲是介绍人，并揭发史翲盗取盐款的事情。史翲得旨表白这事，而有关盐款的事情则请求下诏让淮、扬监督宦官杨显名实报告。不久张锡命的儿张沆攻击史翲，给事中张火昆芳弹劾史翲侵吞盗取公款是有证据的。还曾勒索富人于承祖万两银，事情败，史翲就派家人携重金又和狡猾的官员商量，企图改变原来的记载。皇帝发怒了，于是将史翲革职。史翲急忙携带数万两银北京，居在薛国观的官邸。谋确定后，来上疏攻击张火昆芳和他的弟弟张炳芳、张炜芳。很多阁臣都顺从史翲，草拟严旨。皇帝不同意，只是剥夺了张火昆芳的官职等候审讯。等到杨显名实的奏疏报告上来，极力为史翲辩解，但还有六万两银没办法隐瞒，将史翲下狱。正好发生战争，官司长时间不能结案，在狱中死了。都城的人纷纷传言，说史翲携带的银都被薛国观据为己有。他的家人证实了这事，事情闹大了。薛国观还极力辩解，说史翲的赃款是党人陷害他，皇帝不听。

皇帝当初担心国家财政不够支，薛国观请求借款，说：“在外的群僚百官的借款，由我等承担；在内的皇亲国戚的借款，非由皇上决断不可。”于是拿武清侯李国瑞榜样。李国瑞是孝定太后哥哥的孙，皇帝祖母的家属。李国瑞薄待庶兄李国臣，李国臣气愤不过，欺骗说：“父亲有资产四十万两，微臣应当得到一半，现在请求拿来资助国家作为军费。”皇帝开始没有答应他的请求。听了薛国观的话，想全借他所说的四十万两银，如不答应就限期严加追查。有人教李国瑞隐藏财产不，拆毁房屋，将家俱陈列到大街上去卖，表示自己没有什么资财。嘉定伯周奎跟他有联系，代他钱。皇帝发怒，剥夺了李国瑞的封爵，李国瑞受惊吓死了。有关门追究不已，皇亲国戚人人自危。利用皇帝第五的病情，勾结宦官女，传言孝定太后已升仙为九莲菩萨，在天上责备皇帝轻视外戚，皇帝的每个儿都将夭折，神降临到皇帝第五的上。不久皇帝第五死，皇帝非常害怕，急忙封李国瑞七岁的儿存善为侯，将他纳的金银全归还了，而怀恨薛国观，等待时机发作。

薛国观一向讨厌行人吴昌时，等到考察选时，吴昌时担心薛国观压制自己，凭借他的门人求见薛国观。薛国观假装跟他很友好，答应准备给他第一名，在吏科官。等到任命下来，只得到礼主事的官职。吴昌时非常痛恨他，认为他卖了自己，跟好朋友东厂理刑吴正商量，揭发丁忧侍郎蔡奕琛行贿薛国观的事实。皇帝听说，更加怀疑薛国观。

崇祯十三年(1640)六月，杨嗣昌外督师报告了一些事情。皇帝命令草拟谕旨，薛国观于是草拟谕旨呈。皇帝于是发怒，给五府九卿科讨论。掌都督府魏国公徐允祯、吏尚书傅永淳等人不知皇帝的意图，议论很轻，请求命令他致仕或闲住。皇帝猜到科一定会这样说，唯独给事中袁恺没有在意见书上签名，并且上疏追究傅永淳以私人情包庇的罪状，而稍微诋毁薛国观轻狂放肆，嫉妒成。皇帝不兴，将奏疏扔到地上说：“这叫什么检举报告！”于是剥夺薛国观的官职，让他回家，皇帝的愤怒还没有平息。

薛国观离开北京城，车队浩，侦探向皇帝报告了。东厂派到薛国观府邸的侦察员正好碰上王陛彦到来，抓住他，获得他招摇过市、串通贿赂的情况，供词牵连到傅永淳、蔡奕琛以及通政使李梦辰、刑说主事朱永佑等十一人。命令将王陛彦司法门追问。不久，袁恺再次上疏，一举揭发薛国观受贿的恶行，傅永淳、蔡奕琛参与其间。薛国观接连上疏辩解，诋毁袁恺受吴昌时指使，皇帝不采纳。