西队从开县叫嚷吵闹着向西回去了。张应元等人在夔门土地岭被打败，张献忠势力又盛起来，罗汝才跟他汇合。听说官军向西开，于是急忙向大昌发，侵犯观音岩，守将邵仲光抵挡不住，于是突击净，攻陷大昌。杨嗣昌将邵仲光斩首，弹劾逮捕四川巡抚邵捷。农民军于是渡河到通江，杨嗣昌到万县，农民军攻州不下。杨嗣昌到梁山，传令各将分兵击。农民军已攻陷剑州，直奔保宁，准备由小路汉中。赵光远、贺人龙抵抗，农民军于是转而抢劫，攻陷梓潼、昭化，到达绵州，准备奔向成都。十一月，杨嗣昌到达重庆，农民军攻罗江，没有攻下，跑到绵竹。杨嗣昌到达顺庆，各将不会师。农民军转攻到汉州，离中江一百里，守将方国安避敌离开，农民军于是肆意抢掠于什邡、绵竹、安县、德、金堂之间。所到之将城市抢劫一空然后离去，整个四川都受到极大震动。农民军于是由路下简州、资。杨嗣昌召集各将合击，都退缩不前。多次征召左良玉的队，又不到来。农民军于是攻陷荣昌、永川。十二月，攻陷泸州。

自从农民军第二次四川，各将没有一个主动击的。杨嗣昌虽然多次传布檄文，命令得不到执行。当他在重庆时，下令赦免罗汝才的罪行，如果投降就授给他官职，只有张献忠不赦免，将他活捉斩首的赏赐银一万两，封侯爵。第二天，从办事的大厅到厨房角落到都写着：“有谁斩督师献的，赏给他白金三钱。”杨嗣昌到很惊讶，怀疑左右的人都是盗贼，勒令三天内兵。正好碰到下雪阻断路通，又改变了日期。三次传令贺人龙，贺人龙都不接受命令。当初，杨嗣昌表彰左良玉为平贼将军，左良玉逐渐骄傲起来，杨嗣昌想抬贺人龙来对抗左良玉。因为玛瑙山的战功没有得到好的报答，贺人龙心怀怨恨，反而把杨嗣昌的想法告诉了左良玉，左良玉心里也不兴。详情参见《左良玉传》、《贺人龙传》。

杨嗣昌虽然有才能，但喜刚愎自用。对于文书信札都亲自过问，过于繁杂琐碎。军队行动一定要自己决定前或停留，千里等待报告，往往坐失良机。王鳌永曾规劝过他，他不采纳。王鳌永罢官后向朝廷上书说：“杨嗣昌指挥作战已有一年，还没传来平盗贼的捷报，这并不是没有谋略计划，而正是由于心太苦的缘故。天下大事，总领大纲就容易，一个人想面面俱到就困难。况且敌人的情况瞬息万变，现在数千里之间征伐的机宜，全自杨嗣昌一人之手，文书往返，动不动就超过十天半月，坐失歼敌的时机，难怪过了年还找不到获胜的战斗。在这期间能够奇制胜的，只有玛瑙山一仗。假如一定要遵守督辅的号令，左良玉应当退守兴安，就没有这次胜利了。微臣以为陛下任命杨嗣昌，不一定让他跟各将一样，同等对待，只看他提衡量各将有没有功罪。杨嗣昌驾驭各将，不一定要向每个人都传授机宜，只检查他们的计划方案是不是适当。那么杨嗣昌就不至于劳过度，自然能够奇制胜了，何至于拖延时间，拖垮了军队又浪费粮饷啊！”在这之前，杨嗣昌因为各将行动不能统一，采纳幕下评事元吉的建议，任用猛如虎为总统，张应元为副总统。等敌人泸州，猛如虎和贺人龙、赵光远的队到达，敌人又渡过南溪，经过成都，直奔汉州、德、绵州、剑州、昭化到达广元，又奔向州、达州。各军都很疲惫，只有猛如虎的队还悄悄地跟在后面。崇祯十四年(1641)正月，杨嗣昌得知敌人一定会离开四川，于是率舟师到云，传令各军从陆路追击敌人。贺人龙鼓噪着向西边前后，在广元屯兵不前，杨嗣昌能够依靠的只有猛如虎。等到在开县、黄陵城同敌人战，被打得大败，官兵死亡超过半数。猛如虎突围来免于一死，匹、资、关防全被叛贼占有。

当初，农民军逃窜南溪，元吉想从小路梓潼，控制回来的路等待敌人。杨嗣昌传令各军跟在敌军后面猛追，不能离敌人太远，让敌人从别逃走了。各将于是全从泸州发追赶敌人。敌人回过来向东逃跑，回来的路上全没有设防，不能够阻止住敌人，杨嗣昌这才后悔没有采纳元吉的建议，农民军于是沿江下夔门，抵达兴山，攻当，侵犯荆门。杨嗣昌到夷陵，传令左良玉兵，使者往返有十九次之多。左良玉撤走兴山、房县队直奔汉中，好像有意避开敌军的样。农民军所到之，烧旅馆，杀死驻守堤防的士兵，东西间的信息中断。郧抚治袁继咸听到农民军到了当，赶忙想方设法派军队。张献忠命令罗汝才跟他纠缠，自己却率领轻骑兵一日一夜急行军三百里，在中途杀死督师的使者，拿走了军符。在二月十一日抵达襄近郊，派二十八名骑兵拿着军符先奔跑喊着督师要调集队，守城的士兵取过军符与另一半相合就相信了他们，让他们城内。到了半夜，在城中起事，襄城因此陷落了。

张献忠把襄王捆了丢在堂下，给他酒，说：“我想割杨嗣昌的人，杨嗣昌在远。现在借你襄王的，使杨嗣昌因为失陷封王的土地而伏法，襄王努力喝完这杯酒。”于是杀害了他。不久，渡过汉，直奔河南，跟贺一龙、左金王各支农民军汇合。杨嗣昌当初以为襄是军事重镇，环城挖了三条很的护城河，造天桥，在城门前设置栅栏，布置锐士兵设防，都要传呼令，不是军符相合的不能够过桥城。江、汉之间大小城市数十个，依靠襄为天险，敌人竟然其不意地攻占了它。杨嗣昌在夷陵，惊恐害怕，上疏请求赐死，走到荆州的沙市，听说洛已在正月失陷，福王遇害，更加担心害怕，于是不。死于三月初一日，终年五十四岁。