力一天天扩大，无赖之徒聚集那里，用非法的事情诱导宁王，上下各级官府对宁王的奉迎太过分了。致使他频频假借火灾之名鲸吞百姓宅舍地，王府采办扰到旁边的郡县，爪牙所及侵害到贫穷的乡村。我真怕好百姓为此不能平安度日，都起来盗。一般大臣们害怕祸及自己，多怀着观望的态度，礼乐刑政渐渐不是自朝廷了。我请求从都御史俞谏、任汉二人中专门委派一人，或者另外选择公正、忠诚的大臣镇压、招安盗贼。皇上命令宁王只治理自己的封国，不要扰地方官府，以期铲除作的源，灭绝无法设想的祸变。”他的奏章下发到兵后，尚书陆完建议，派俞谏前去据盗贼的实际情况商定招安或剿灭事宜，至于世宁说到的宁王违法民的事，恐怕于坏人托名伪装，应当传令宁王制他们。圣旨同意了陆完的建议。

宸濠知这件事后大为恼火，就罗列了世宁的罪过，贿赂当权的臣们，非杀掉世宁不可。他的奏章下发都察院后，右都御史李士实是宸濠的党羽，他与左都御史石。。等上书说世宁狂妄、率，应予治罪。命令还没下达，宸濠的奏章又递了上来，指责世宁制造妖言。于是朝廷传令锦衣官逮捕世宁。世宁当时已升为福建察使，赴任途中取还乡。宸濠就诬蔑说他逃跑了，派人传令浙江巡潘鹏将他抓住送江西来。潘鹏把世宁全家人关了起来，急追捕世宁。李承勋当时是浙江察使，暗中保护了他。世宁于是逃，去到北京，自己投案住了锦衣卫的监狱。在监狱中他三次上书陈述宸濠大逆不的罪状，最后无人理会。关押了一年多，谏官程启充、徐文华、萧鸣凤、刑寰等人递上奏章搭救他，杨一清又用危言说动钱宁，才把他放，贬往沈戍守。

过了四年，宸濠果然造起反来。世宁从贬戍地被重新启用，了湖广察使。不久升任右佥都御史前往巡抚四川。路上得知世宗即位，贺表中拿司光仁、明、武三字向世宗言，借此举荐说魏校、何塘、邵锐可以担任讲官，林俊、杨一清、刘忠、林廷玉可以辅佐政事，知府刘莅、徐钰以前任谏官时声名正直应加提使用。当时人们都同意他的话。松潘所辖的内属的少数族人，将领、官吏都他们不住，经常得向他们纳财货借路通行。番人杀害军人，官方怕他们不敢追究。官军杀死番人，就必须抵命。世宁上书陈说方略，请求选将增兵，规定赏罚的标准，严办隐匿罪犯的罪行，修建烽火台，经常派人巡逻，以振兴官兵的军威，疏通四川的路。朝廷下诏准予实行。他又上书弹劾并罢免了副总兵张杰、宦官赵钦。上任才两个月，朝廷召他回京任吏右侍郎。还没到任，因为父亲去世回乡去了。

服丧完后在家闲住，朝廷里正在议论“大礼”，持不同意见者很多人被问了罪。世宁心里肯定张璁等，写奏章请求及早确定追崇献王的“大礼”奏章还没递，其中的话传布到京城去了。以后有人建议把显陵迁到天寿山去，世宁极力说不行，于是连同以前撰写的奏章一同递了上去。世宗读后为赞叹。没过多久，他听说朝中大臣们赴门前哭争，有人被用打死了，就飞章上书说：“我过去把仁、明、武三字之理呈给陛下，然而三字之中尤其是以仁为本。仁，是生养万的德；明，应像日月照临人间。这二者都是不可一日或缺的。武，就像雷霆的威力，只可以偶尔震响一下而已。现在朝中大臣对抗圣旨，陛下赫然示威，用捶打他们，衰弱的就被打死了。消息遍传天下，写在史书中，说陛下您的殿前有鞭打的刑法，推行应用在士大夫上，这不是您光大德行的办法。新任大臣一句话偶然说中，难保以后事事得当。老成的大臣一句话偶然违忤，以后未必都不对。希望陛下存此仁、明、武三无私的信念，像日月一样在照临天下，不要先存可否的成见在心！”世宗虽然不肯听从，总算没有当作违忤。

不久被召朝，了兵左侍郎。把他戍边时所看到的山川形势、军民利害列为二十五条意见递世宗。又请求世宗好好保养自己的，不要轻易吃任何药。又献上自己撰写的《大学》、《秦誓》章句、《洪范》“惟辟威福”解义和《系辞？节初爻》讲义，请一并保存在皇中，勿传。给事中余经于是上书批评他开了告密的坏。世宁请求罢官，没得到允许。“大礼”确定以后，又官升一级。他又上书对用人问题陈述了二十条意见。工匠赵奎等五十四个人因为宦官的请托都被封了官职。世宁上书说封赏过于随意了，世宗不听。他屡次上书称病。于是被改派到南京吏，上又改为工尚书。

后来，他又被召京城左都御史，加太太保衔，他辞谢这个品衔，世宗同意了。世宁为人本来就端直、严厉，等到他掌朝廷法纪时，便竭力持原则。他曾条列纪纲十多条呈，末尾说：“近年来士人习惯于刻薄、忌恨，有的大臣一旦受到批评，就终生被废弃了。佥事彭祺揭发豪的罪行，被人诽谤丢了官。许多像这样的事，应当允许大臣们申诉、理。”世宗采纳了他的建议，只是彭祺被批示不加启用。执政大臣请禁止私人之间的相互谒见，世宁说：“我所担任的官职本来以分别人才为名，对于人才，不见到他的容貌，听他说话，就无法了解他的才和品行。”世宗认为是这样，就没有禁止。不久，世宁改任刑尚书。每遇到重大案件，他都分辨曲直，为世宗讲解，世宗一听就能明白。宦官刚聪诬陷漕运士兵抢劫御服，连累达二千人，世宁揭发了此事的作假。后来，刚聪的隐情为人所知，他被问了罪，世宗于是越发信任世宁。王琼与陈九畴计较仇怨，打算搞死陈九畴，因为世宁挽救，九畴才被发戍边。