，并将他献给朱元璋，然后还守常州。后随大军讨伐张士诚，攻克太湖寨，攻下吴江州，围攻平江，在与敌人战于阊门时，汤和被飞炮击伤左臂，应诏返回应天。伤好之后，汤和重返战场，攻克平江，因功被赐黄金和布帛。

最初设立御史台时，汤和为左御史大夫兼太谕德。随即又被授以征南将军，与副将军吴祯率领常州、长兴、江诸路人，前去征讨方国珍。渡过曹娥江，攻下余姚、上虞，攻取庆元。方国珍逃亡海，汤和率军追击，将其打败，俘获大帅二人，海船二十五艘，斩首无数，然后回军平定各属城。派使者招降方国珍，方国珍到军门投降，汤和获得士兵二万四千人，海船四百多艘，浙东全平定。汤和于是与副将军廖永忠一起前去讨伐陈友定，从明州发，由海路顺风抵达福州的五虎门，驻军南台。汤和首先派人前去招降，陈友定不予答复，于是将其包围，在城下将平章曲打败，参政袁仁请求投降，汤和军乘机城。然后分兵巡行兴化、漳、泉及福宁诸州县。攻占延平，捉拿陈友定，将其押送京城。当时是洪武元年(1368)正月。

明军北伐，汤和受命在明州造船，将粮运往直沽，因受海上飓风袭击，将粮运到镇江后返回。汤和被授以偏将军，跟随大将军西征，与右副将军冯胜一起从怀庆越过太行山，攻取泽、潞、晋、绛诸州郡。跟随大将军攻占河中。第二年，汤和率军渡河潼关，分兵直趋泾州，派将招降张良臣，张良臣不久又反叛离去。汤和会合大军围攻庆，将其俘获斩首。又过了一年，汤和以右副将军的份跟随大将军在定西将扩廓打败，平定宁夏，向北追击至察罕脑儿，擒获猛将虎陈，获、、羊十多万。攻战于东胜、大同、宣府，汤和都立有战功。返回京城后，授为开国辅运推诚宣力武臣、荣禄大夫、国，封为中山侯，年禄一千五百石，并授与孙世袭的凭证。

四年，汤和被授以征西将军，与副将军廖永忠一起率师溯江伐夏，夏兵扼住险要地段，汤和攻没能成功。又遇江暴涨，驻军大溪，军队长久不能前，而傅友德已率军从秦、陇，攻取汉中。廖永忠已在其前攻克瞿塘关，夔州。汤和这才率军跟随其后，重庆，降服明升。还军之后，傅友德、廖永忠受到皇帝的赏赐，而汤和不及他们。第二年，汤和随大将军徐达北伐，遇敌于断山，战败，一名指挥阵亡，皇帝对此未予追究。汤和随即与李善长一起驻扎中都阙。又镇守北平，修筑彰德城，征讨察罕脑儿，取得大捷。洪武九年(1376)，伯颜帖木儿成为边患，汤和以征西将军的份驻防延安，伯颜乞和，汤和率军返回。十一年，晋封为信国公，年禄三千石，参加商议军国大事。汤和屡次中都、临清、北平练军伍，修缮城廓。十四年，汤和以左副将军的份率军，征讨乃儿不，攻占敌人的灰山营，俘获平章别里哥、枢密使久通而归。十八年，思州蛮族叛，汤和以征虏将军的份跟随楚王征讨，俘获四万人，擒获其首领而归。

汤和沉着、捷、有智谋，却经常因酒醉犯错。驻守常州时，他曾请示朱元璋，没有得到满意的答复，便酒醉埋怨说“：我镇守此城，就像坐在屋脊之上，左顾则左，右顾则右。”太祖听说之后便怀恨在心。平定中原后还师论功时，朱元璋以汤和征闽时释放陈友定的余孽，使八郡重受扰，还军途中，又被秀兰山贼寇袭击，失去二名指挥为由，不予封公。汤和伐蜀回来后，朱元璋又当面数落其逗留之罪，汤和顿首谢罪，此事才作罢。在封他为信国公时，朱元璋仍列举他在常州时的过失，并命人刻在世袭凭证之上。当时，皇帝年事已，天下平定无事，魏国、曹国二公都已死。皇帝心中不愿诸将长期统领军队，只是还没有公开采取措施。汤和因此寻找机会对皇帝说“：臣年事已，不能再指挥军队驰骋战场了，希望能返回故乡，为将来死去找一片容之。”皇帝听后大为兴，立即赐钱让他在中都修建府宅，并且为诸公、侯修建府宅。

不久，倭寇侵犯上海，太祖心中忧虑，便探访汤和，对他说：“卿虽已年老，但仍请尽力为朕此一行吧。”汤和请求与方鸣谦一起前去。方鸣谦是方国珍的堂侄，熟悉海防，汤和常常探访他，以求抵御倭寇之策。方鸣谦说“：倭寇自海上来，就必须从海上打击他们。可以请求丈量土地，设置防卫基地，在陆地聚集步兵，在上准备战舰。这样，倭寇便不能侵，即便他们也不能上岸。近海百姓家有四者一为兵，组成军队戍守海边，便不必烦劳军队。”太祖觉得他的提议正确。汤和于是丈量浙西、浙东之地，在沿海设卫所城五十九，挑选壮士三千五百人修筑，将州县的资金全拿，并迫使罪犯提供劳役。役夫数量往往需要太多，对老百姓就不能不有所侵扰，浙人颇为此所苦。有人便对汤和说“：百姓已有怨言，怎么办？”汤和回答说“：要实现远大计划，就不要去担忧近怨，担负大事的人，就不要去考虑细微之事，如果再有人发怨言，小心我的剑不留情。”一年之后，卫所城完工。汤和于是考稽军次，定考格，立赏令。浙东百姓每家有四以上者，一人为兵，共得五万八千七百多人。第二年，闽中沿海修城竣工，汤和返京复命，中都新宅也已建成。汤和便带领妻儿女去向陛下辞行，陛下赐他黄金三百两、白金二千两、纸纱三千锭、彩帛四十多，赐给其夫人胡氏的品也一样多。并且下诏褒奖，诸功臣无人能与他相比。从这以后，汤和每年一次上京朝见。

二十三年元旦，汤和因病失声，太祖即日亲临探视，长久叹息之后，让他返回故乡。待他病稍好一时，又命其将他接至京城，让他坐车内殿，设宴劳，关怀备至，并赐黄金、布帛、御膳、法酒等等。二十七年，汤和病渐加重，不能站立。太祖想见他，便命他坐车前往觐见，太祖用手抚摸着他，与他详细叙谈家乡故旧以及这些年来兴兵之艰难。汤和已不能对答，只是不停地叩首。太祖见此情形，泪不已，厚赠黄金、布帛作为丧葬费用。第二年八月，汤和病逝，终年七十岁，追封为东瓯王，谥号襄武。